17--雌二醇及白黎芦醇在心脏血管系统的抗氧化作用及

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1、17-B■雌二醇及白黎蘆醇在心臟血管系統的抗氧化作用及機轉AntioxidantEffectsof17-p-estradiolandResveratrolonCardiovascularSystem中文摘要血管內皮細胞的功能異常，平滑肌細胞及心臟纖維母細胞的增生會引起心臟血管重塑，來影響心臟血管系統的功能及結構，而引起心臟衰竭。以細胞學的角度來看，以上的過程會產生包括心血管細胞生長、細胞凋亡、細胞游走、以及發炎與纖維反應。多項因素會影響心血管細胞的變化，其中又以血管收縮素11(angiotensi

2、nn)的影響最為重要，血管收縮素II是藉由與其血管收縮素II之1型受體結合而產生一系列生理或病理的反應。有越來越多的證據顯示，血管收縮素II產生心血管病變是藉由NADPH氧化酶活化形成之活性氧(reactiveoxygenspecies)所引起。活性氧在細胞內扮演第二訊息傳遞者的角色，來調節下游的訊息傳導及轉錄因子的活性，例如：mitogen-activatedproteinkinase、以及activatorprotein-1(AP-1)，而當此訊息傳導被激化後，會增加內皮素(endotheli

3、n-1)的分泌來調節內皮細胞的功能，血管平滑肌細胞之生長及游走，以及細胞外物質如纖維母細胞的變更。活性氧藉由改變細胞內氧化還原反應來調節訊息傳導，在正常的生理情況下此作用為維持心血管功能的正常，但是在病理狀況下活性氧藉由氧化損傷(oxidativedamage)來造成心血管功能的失調。以下三個相關實驗的主要目的是研究活性氧由血管收縮素U激化內皮素在心血管細胞內的作用機轉，並且藉由兩種天然抗氧化劑17-/3-雌二醇(17-"estradiol)及白黎蘆醇(resveratrol)抑制其作用機轉而降低

4、匕、血管細胞之傷害。笫一部份的研究是評估由血管收縮素II引起內皮素基因的表現是否經由活性氧的媒介而來，並且探討其在血管內皮細胞內的作用機轉。培養基的內皮細胞在接受血管收縮素n的刺激下，以北方墨點方法(Northernblotting)以及促進子活性分析法(promoteractivityassay)來測內皮素基因的表現。在先接受抗氧化劑治療之內皮細胞，經由血管收縮素II刺激下所引起extracellularsignal-regulatedkinase(ERK)的磷酸化會顯著降低。由血管收縮素II引

5、起之內皮素基因的表現可被血管收縮素I型受體拮抗劑(irbesartan)以及各種抗氧化劑所抑制。而irbesartan以及各種抗氧化劑亦可抑制由血管收縮素II所促進細胞內活性氧的產生，並且本實驗證實由血管收縮素II引起之ERK磷酸化，亦會顯著的被一些抗氧化劑所抑制。另外ERK的拮抗劑U0126可完全抑制由血管收縮素n引起之內皮素基因的表現。將Ras，Raf以及MEK1(ERKkinase)的dominantnegativemutants一起轉染則會降低由血管收縮素II引起之內皮素促進子活性，由此可

6、推論Ras-Raf-ERKpathway參予血管收縮素II引起內皮素的基因表現。抗氧化劑可抑制由血管收縮素H弓

7、起之AP-1的活性，在變異分析中顯示由血管收縮素II引起内皮素基因表現中，内皮素基因之促進子(promoter)有cis-actingelementAP-1之結合位置。由以上實驗顯示，活性氧參予血管内皮細胞中由血管收縮素n引起之內皮素基因的表現，並且氧化還原反應(redox-sensitive)之ERK-mediatedAP-1轉錄路徑在血管收縮素U引起内皮素基因表現中佔有重要角色。第二

8、部份的研究是評估17-/3■雌二醇(17-/3-estradiol)在心臟纖維母細胞中是否會抑制由血管收縮素II引起之細胞增生與內皮素基因表現以及其訊息傳導路徑。培養基的心臟纖維母細胞先給予17-/3-雌二醇處理之後再以血管收縮素II刺激來檢試【3H】thymidineincorporation以及內皮素基因的表現，並且探討17-"雌二醇在血管收縮素II引起之NADPHoxidase活性，活性氧的形成，以及ERK的磷酸化o17-/3-雌二醇(1-100nM)可抑制由血管收縮素H弓I起之細胞DNA合

9、成，但是17-a-雌二醇不具此抑制功能。而此作用可被雌激素受體拮抗劑ICI182.780所拮抗。另外17-B-雌二醇可以抑制由血管收縮素II引起NADPHoxidase活性的增加，活性氧形成的增加，ERK磷酸化反應增加?以及AP-1mediatedreporter活性的增加。總言之，本實驗證實17-B■雌二醇具備抗氧化作用可抑制由血管收縮素n弓I起之細胞增生及內皮素基因的表現，以及抑制其訊息傳導路徑，由此可證實17-/3-雌二醇在血管系統的益笫三部份的研究是評估□黎蘆醇在血管平滑肌