白藜芦醇对心血管系统的保护作用

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1、白藜芦醇对心血管系统的保护作用【关键词】白藜芦醇心血管保护作用白藜芦醇(3，4，5-三羟基二苯乙烯)是一种多酚类物质，存在于许多植物如花生、葡萄内，其药理价值的发现源于流行病学调查观察到的所谓“法国悖论（Frenchparadox)”——即法国人有高脂饮食习惯，却伴有较低冠心病发病率。这与日常大量饮用红酒以及红酒中富含的白藜芦醇可能起保护作用有关［1］。由此，白藜芦醇成为近年的研究热点之一。大量研究表明，白藜芦醇具有多种药理作用，如抗菌抗炎以及抗癌保肝的作用，而在心血管系统方面有如抗氧化、清除自由

2、基作用，抑制血小板聚集，调节血脂，防止动脉粥样硬化等多种药理功效。本文主要从抗氧化、抗细胞凋亡、抗增殖、抗动脉粥样硬化等方面对白藜芦醇的心血管的保护作用及其机制作一综述。1抗氧化和自由基清除氧化应激反应即自由基生成与抗氧化保护作用之间的失衡，可能是心血管疾病的一个重要发病机制。白藜芦醇与多酚类其他化合物一样，具有显著的抗氧化和自由基清除能力。白藜芦醇的体外抗氧化活性和自由基清除能力较低,但是在体内却表现出强抗氧化性,并主要通过诱导NO合成发挥作用,NO比超氧化物歧化酶(SOD)对O2-的亲和性更高

3、,并能与SOD竞争以清除O2-［2］。在自由基作用下容易发生脂质过氧化,并造成生物膜结构破坏,影响细胞功能,研究表明,白藜芦醇能有效抑制脂质过氧化。Frankel等［3］最早发现反式白藜芦醇能抑制Cu2+诱导的极低密脂蛋白胆固醇过氧化,进一步研究表明,白藜芦醇较之其他多酚类化合物,如儿茶素、表儿茶精和槲皮素抑制Cu2+诱导的LDL氧化作用更为明显,主要在于白藜芦醇具有很强的Cu2+螯合能力。另外,白藜芦醇还能增加细胞内抗氧化酶如谷胱甘肽过氧化物酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽-S-转移酶的水平,增强细

4、胞抗氧化能力［4］。白藜芦醇可增加抗氧化酶活性，降低ROS水平，并通过影响胞内Ca［2+］浓度和线粒体膜的稳定性，从而抑制线粒体内细胞色素c的释放.由此推测，白藜芦醇抑制oxLDL引起的血管内皮损伤是通过线粒体通路实现的。Paula等研究了白藜芦醇对peroxynitrite(ONOO-)介导的血管内皮细胞毒性及相关作用机制。采用ONOO-处理体外培养的牛大动脉内皮细胞，检测细胞活力和胞内还原型谷胱甘肽（Glutathione，GSH)的含量。结果显示:用白藜芦醇(1～50μM)处理的牛动脉内皮细

5、胞未发生损伤，这可能与白藜芦醇影响了胞内GSH的上调机制有关，GSH水平升高使细胞避免了ONOO-引起的损伤，表明GSH在细胞存活中起有重要作用。白藜芦醇对GSH的影响提供了一种新的心血管保护作用机制，并可能成为治疗新策略。2抗凋亡据报道，氧化低密度脂蛋白(oxidizedlool/L白藜芦醇减少γ-干扰素的产生,同时减少了γ-干扰素引起的由吲哚胺2,3-加双氧酶催化的酪氨酸降解和GTP环水解酶激活的新蝶呤的产生(新蝶呤是激活的单核细胞的巨噬细胞的特异性产物,新蝶呤产生和酪氨酸降解可能与细胞凋亡有

6、关)。血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1,HO-1)是体内重要的细胞间抗炎机制。Juan等［11］指出,白藜芦醇在较低浓度（≤10μmol/L)可以经核转录因子κB（nuclearfactorκB,NFκB)途径,诱导HO-1的产生;在≥20μmol/L时,则降低HO-1的表达和启动子的活性。而Chen等［10］933-1000证实,白藜芦醇通过Akt/蛋白激酶B以及ERK1/2信号通路增加Nrf-ARE蛋白水平,从而促进HO-1的产生。高同型半胱氨酸血症是心血管事件的独立危险因子，

7、其与免疫激活有关。最新实验证实,10～100μmol/L白藜芦醇可抑制同型半胱氨酸的形成。4血管作用4.1抑制平滑肌细胞增殖　血管平滑肌细胞增生对动脉粥样硬化的发生具有重要意义，白藜芦醇通过多种途径抑制血管平滑肌的增生。首先，白藜芦醇可抑制DNA聚合酶。在体外SV40DNA合成中，白藜芦醇的衍生物——反式3，5双甲基-4-羟基芪抑制DNA聚合酶α和λ。其次，白藜芦醇(25μmol/L)可通过影响细胞内p53和p21水平而显著影响静止期和增殖期的血管平滑肌细胞，抑制其增殖和分化。白藜芦醇还能增加冠状

8、动脉cGMP/激酶-G，进而抑制磷脂酰肌醇3激酶和促分裂原活化蛋白激酶，从而影响细胞周期起抗平滑肌细胞增生作用。小剂量白藜芦醇（6.25～12.5μmol/L)抑制血管平滑肌增长，但不通过凋亡;更高浓度白藜芦醇(25μmol/L)导致激活状态的血管平滑肌凋亡，但对于静止状态的血管平滑肌无此作用。在诱发心血管疾病的内皮源性介质中，21氨基酸内皮素-1（endothelin-1，ET-1)是一个重要的先行分子。内皮素有强烈的收缩血管作用，并能引起血管平滑肌细胞增生，白藜芦醇抑制ET-1