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1、肾癌发生相关基因的研究进展赵小东陈一戎(兰州大学第一临床医学院泌尿外科甘肃兰州730000)【摘要】肾癌是一种多基因相关的肿瘤，不同组织学类型的肾癌有不同的基因改变，它们的临床特征，对治疗的反应也不尽相同因此，对肾癌相关基因的研究不仅加深了人们对肾癌发病机制的了解，而且具有重要的临床意义。木文总结了PBRM1>VHL、BHD及TGF-βl等肾癌关键基因，分析其在肾癌诊断治疗方面的价值。【关键词】肾癌基因【中图分类号1R737.11【文献标识码】A【文章编号12095-1752(2012)02-0054
2、-0肾癌是泌尿系统常见肿瘤之一，据统计2008年全球肾癌新发病例约有271000人，约有116000人死于肾癌。肾癌约占成人新发恶性肿瘤的2.1%,男女发病率约为3:2[l]o在我国肾癌发病率有逐年升高的趋势。肾癌不是简单的一种疾病，有很多组织学类型如透明细胞癌、多房囊性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌及嫌色细胞癌等，每种类型有不同的基因改变。而肾癌木身是多基因相关肿瘤,发病机制极为复杂，病程发生、发展的分子生物学基础迄今为止尚未阐明。因此肾癌相关基因的鉴定和分析将为临床提供必要的诊断治疗指标和预后判断的标准。木文就肾
3、癌发牛主要相关基因的最新研究进展综述如下。1PBRM1肾癌是多基因相关疾病，其发牛发展受多基因突变的影响。最近，英国桑格研究院，新加坡国立癌症中心等处的研究人员发现肾细胞癌第2大突变基因PBRM1,科学家用大规模外显子组测序技术发现PBRM1基因在肾透明细胞癌中突变率达41%(92/227)[2]o该基因也位于3号染色体短臂(3p21),编码蛋白BAF180,是SWI/SNF染色体重塑复合物(PBAF)的一个亚基。SWI/SNF复合物最早在酿酒酵母中发现，是ATP依赖的染色体重塑复合物，具有高度保守性，人类同源
4、类似物称为PBAFo在复制、转录、DNA修复和细胞增殖分化过程中发挥作用。它由许多亚基构成，任一-亚基的丢失将导致该复合物功能缺失，SWI/SNF复合物功能的缺失与许多恶性肿瘤有关［3］。PBRM1蛋白(BAF180)由1689个氨基酸组成，其中包括一个DNA结合区域(HMG),2个蛋白质相互作用组件BAH1和BAH2,6个乙酰化组蛋H结合区BDl-BD6o在细胞有丝分裂和基因转录中发挥重要作用［4］。PBRM1基因突变在乳腺癌中被发现，发挥抑癌基因的功能［5］。研究人员用RNA干扰技术证明PBRM1基因是肾细
5、胞癌的一个抑癌基因，至少参与组蛋白H3的识别和修饰。作为一个新发现的肾细胞癌基因，对PBRM1的深入研究将为肾癌的诊断治疗提供新的方向。1VHL-HIF缺氧反应基因轴近年来，随着分子生物学实验技术的发展，例如:基因序列和高流通量组织序列等微阵(tissuemi-croarrays,TMA)技术，能够检测和分析数以百计不同的生物分子表达包括DNA、RNA和蛋白质。但VHL基因的失活仍然是肾癌主要的基因改变，特别是在肾透明细胞癌(ccRCC)中。Nickerson等人发现经病理证实的肾透明细胞癌患者中91%存在VH
6、L基因的突变或超甲基化［6］,VHL基因位于3号染色体短臂(3p25.3),失活方式包括基因突变、杂合性缺失LOH及基因甲基化。VHL基因失活导致其编码的VHL蛋白失去正常功能。从而导致缺氧诱导因子(HIF)不能被有效降解，结果致缺氧诱导基因的激活。HIF-α的靶基因很多，主要包括与肿瘤血管生成相关基因产物如:血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胎盘生长因子(PLGF)和环氧合酶-2(C0X-2)o细胞增殖相关基因产物如:转化生长因子・α(TGF・α
7、)、胰岛素样生长因子(IGF)、表皮生长因子(EGFR)等。PH控制相关基因产物如:碳酸昔酶IX(CA9)和碳酸酹酶Xll(CA12)O糖代谢相关基因产物如:葡萄糖转运酶・1、6磷酸果糖激酶丙酮酸脫氢酶激酶［7］。这些分子的表达与肿瘤增殖、分化及预后有关。1BHD基因1977年Birt报道了一种以皮肤良性肿瘤为主要表现的常染色体显性遗传病，并命名为BHD综合征(Birt-Hogg-Dubesyndrome),典型表现为头颈部和上肢的多发性纤维毛囊瘤，并可能伴有肺囊肿和结肠息肉。Pavlovich⑻等对19个家系
8、的130例BHD肾癌进行统计，发现嫌色细胞癌44例(34%),嗜酸细胞瘤7例(5%),嫌色细胞癌与嗜酸细胞瘤混合型肿瘤65例(50%),透明细胞癌12例(9%)oBHD基因位于17号染色体(17pll.2),也称FLCN,编码蛋白促卵泡激素(folliculin)[9],通过与腺昔酸活化蛋白激酶(AMPK)结合，进而调节mTOR信号通路的活性。mTOR是一种胞内丝/苏氨酸蛋白激酶，在细
