VHL基因的研究进展及其在肾癌基因治疗中的应用

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1、万方数据·综述与专论·生物技术通报BloTEcHNoLoGYBULLETlN2010年第5期VHL基因的研究进展及其在肾癌基因治疗中的应用徐志忠梁淑芳(四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室，成都610041)摘要：VHL基因是抑癌基因，定位于染色体3p25-26，其产物pVHL与wnt—B—catenin信号通路、缺氧诱导因子、氧化磷酸化的调控有关。VHL基因的失活会导致VHL蛋白不能正常合成，这与散发性肾透明细胞癌的发生、发展有着密切的关系。VHL基因的失活机制主要包括基因突变。杂合性缺失和甲基化。通过对VHL基因失活机制的研究有助于筛选用于肾透明细胞癌早期诊

2、断与预后的新分子标志物。目前利用VHL基因开展了肾癌基因治疗的试验探索。关键词：VHL基因缺氧诱导因子氧化磷酸化p·连环蛋白肾透明细胞癌ProgressofVHLGeneandItsApplicationintheGeneTherapyf10rRenalCeUCarcinomaXuZhizhongLiangShufang(跏招研如6Dm幻叮o，口如merop，，，耽“饥i∞日osp池Z，S触“口n踟池船渺，c_118昭d址6l0041)Abstract：TheVHLgenei8atumor8uppre8sorgene，whichlocatesinthechmmos

3、ome3p25-26．TheproductofVHLgenewa8他lev蛐twiththe咒gIIlationofwn叫3·catenin8ignalingca8cadeandhypoxia·induciblefactor，鹅well鹊oxida6vephosphorylation．Theinactiva“onofVHLgenecouldleadtotlleabnom8lsynt王Ie8i8ofVHLpmtein，whichi8c108elymlatedtotheoccurrenceanddevelop—ment“sporadicrenalcle盯cellcar

4、cinoma．Theinactivationmechani8m8ofVHLgeneincludegenemutation，loB8ofheterozy908ityandmetllyl8tion．Themechani8mstudie8onVHLinactivationcanhelptoidentifynewmolecul8rmarke碍ofdiagnosisandprognosi8for他·nalclearceUcarcinoma．Now，itha8been8ttemptedexperimental8tudiesongenethempyforrenalceUcarc

5、inomaviaVHLgene．Keywords：VHLgeneHypoxia—inducibIefactorOxidativeph08phorylationp-cateninRenalclearcellcarcinomaVHL基因得名于VonHippel—Lind8u(VHL)病，VHL病为临床十分罕见的家族性常染色体显性遗传性肿瘤病，包括中枢神经系统血管母细胞瘤、内脏肿瘤和囊肿等¨口1。1993年，Latif等通过连锁分析将VHL基因定位于染色体3p25-26，并首次成功克隆了VHL基因p1。VHL基因为抑癌基因，该基因的失活会导致正常的VHL蛋白合成障碍，这

6、与肾透明细胞癌(clearcellrenalceUcarcinoma，CcRCc)的发生发展有着密切的关系H1。目前对于VHL基因的结构与功能及其调控途径的研究取得重要进展，而且已明确VHL基因的失活机制，主要包括基因突变，杂合性缺失和甲基化。1VHL基因的结构与产物1．1VHL基因的结构VHL基因定位于染色体3p25粕区，含有14543bp，包含3个外显子和2个内含子(图1)，转录的mR—NA长度为4859bp，包括5’和3’端的非翻泽区一’5。。眈∞1ex伽_2e，【0t131bp——l堕型●卜竺竺L_．1—●14543bp“3bp—1054bp5392bp巧

7、514bp8867bp—12993bp图lVHL基因结构示意图1．2VHL基因的编码产物VHLmRNA编码两种不同的蛋白质，pVHL30和pVHLl9，分子量分别为30kD和19kD，各由213个氨基酸和180个氨基酸组成，pVHLl9是在VHL收稿日期：2009-12-07基金项目：国家自然科学基金(30970654)，四川省应用基础研究资助项目(2008JY0033)作者简介：徐志忠，男，硕士研究生，主要从事蛋白质组学研究；E-mail：xuzhizhon908@8i岫．com通讯作者：梁淑芳，副教授，硕士生导师，E·mail：zizi2006@yah∞．cn

8、万方数据生