与肾脏发生相关的基因研究进展

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1、与肾脏发生相关的基因研究进展关键词：肾脏；基因；发生学　　从基因水平来研究器官发生学，将以往的形态发生学的研究方法提高到分子水平。一些基因在肾脏发生，特别是后肾发生中起着重要的作用。当这些基因被破坏时，导致肾脏不能正常地发生，并且对肾脏疾病的形成有着极为深刻的影响。本文对近年来一些基因与肾脏发生的关系，以及这些基因破坏时对肾脏发生影响的有关研究进行综述。　　与肾脏发生相关的基因主要在后肾发生阶段发挥作用，它们对后肾的发生起着决定性的作用。这些基因异常可引起后肾的发生、发育障碍。　　1　P-7基因　　骨形态

2、发生蛋白-7（Bone　morphogeic　protEin-7，BMP-7，又称为成骨蛋白-7）是TGF-β的超家族成员之一，BMPs是TGF-β超家族中的最大亚群。BMP-7基因最初于胚胎期表达在中肾导管及小管［10］，在后肾形成期间，基因转录并表达在肾发生区的间质、正在凝缩聚合的部位及逗点、S型结构的上皮，在输尿管芽有微弱的表达［11］。BMP-7基因在整个肾发生期都有表达，成人肾也能观察到BMP-7基因的表达［12］　　BMP基因变异体在出生后24h内死于肾衰，并出现骨骼重叠，缺乏眼的形成［11，

3、13］。在胚胎期14.5天，BMP基因变异体鼠与野生鼠之间在形态学方面没有明显的不同。这种基因变异体鼠的肾脏结构正常，输尿管芽明显地分枝，其逗号小体及S型小体也存在，表明它们之间的相互作用对于已出现的后肾初期生长及分化是必要的。另外，在胚胎期12.5天的BMP-7基因变异体有P-7基因变异体在出生时缺乏肾小球［13］。与野生型对照组比较，其生后肾原基内细胞凋亡大大增强［13］。　　8　PDGFB基因与PDGFRβ基因　　血小板源性生长因子B是血小板由来生长因子家族的成员之一。PDGFs原作为血小板的分泌产

4、物而被鉴定，但以后显示由许多正常细胞合成，如平滑肌细胞。PDGFB以二聚体稳态的形式存在，并能与PDGF受体α或β亚基相结合，PDGFβ亚基是酪氨酸激酶受体，仅能与PDGFB结合。PDGFB与PDGFR表达在发生中的人体肾［14］，PDGF　B与PDGFR在肾小球系膜也有表达，提示这种配体／受体结合在肾小球发生中的作用［15］，Soriano［16］将lacZ基因与pgk-neo基因相连接以观察PDGFβ基因启动部位在杂合子变异体上的表达。PDGFβ基因在肾小球发生早期表达在输尿管芽，在发生后期主要局限于

5、系膜细胞。　　PDGFB与PDGFR基因变异体的表型已被鉴定。虽肾小球的数目没有改变，但二者因缺乏系膜细胞及肾小球毛细血管丛而显示出肾小球发生的明显异常。然而肾小球基膜、内皮细胞、肾小球脏层上皮细胞（又称为肾小球足细胞）都在正常范围内出现。一些PDGF　B及PDGF　R变异体在胚胎期17天到18.5天内死亡，但大多数由于不能进行氧合作用而于出生时死亡。出生时，变异体鼠还出现血液学的异常并出现明显的出血和水肿［16］。虽有的变异体鼠出生时幸存，但随后死于缺乏毛细血管丛及肾小球异常所致的肾衰。有资料表明，PD

6、GF　B通过PDGF　R而起作用，这对于肾小球系膜细胞的发生、系膜细胞的转化和肾小球毛细血管丛的形成是必要的［16］。　　9　α3β1和α8β1基因　　α3β1和α8β1基因是整合素（integrin）家族成员。整合素是由信息α和信息β链组成的细胞表面异二聚体受体，并且是细胞外基质受体的主要成员。在输尿管芽生长以前，没有显示α8β1的表达。在胚胎期11天，α8　β1基因表达在整个生后肾原基以及包绕在生后肾原基周围的正在成长和分枝的输尿管芽。当生后肾原基经历了上皮转化后，α8β1基因表达消失在上皮结构中［1

7、7］。α3β1基因表达在输尿管芽及诱导的集合导管，肾小球内皮细胞和肾小球脏层的上皮细胞。其它的整合素，如α2β1和α6β1也表达在肾发生中［18］。68％的α8β1变异体在出生时没有肾脏，并在出生后24h之内死于肾衰。80％没有输尿管。除肾脏外，其它的器官似乎没有受到影响。在缺乏α8β1整合素的动物中，虽有输尿管芽形成，但生后肾原基的生长及分枝却受到严重的抑制。生后肾原基的上皮转化也受到损伤，17％的变异体动物在出生时被证实有上皮的转化。另外，Pax-2基因表达在α8β1基因变异体的生后肾原基中［17］。

8、　　α3β1基因变异体鼠虽然在肾脏发生中出现明显的异常，但多于生后24h内死于肾衰。其基因变异体的肾脏比野生型的要小，髓质的集合管减少了1／2。最明显的异常出现在肾小球的脏层上皮细胞，表现为数目上显著减少。随后是肾小球的周围，表现为完全缺乏底部形成的过程。肾小球基底膜的结构也受到破坏，α3β1变异体肾扩大，邻近的小管含有过剩的溶酶体或成为小囊。有关α3　β1基因在小管的表达尚未见报道，在野生型对照组中使用一种抗α3的抗体，观察