探讨和肾脏发生相关的基因探究进展

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1、探讨和肾脏发生相关的基因探究进展：肾脏；基因；发生学　　从基因水平来探究器官发生学，将以往的形态发生学的探究方法进步到分子水平。一些基因在肾脏发生，非凡是后肾发生中起着重要的功能。当这些基因被破坏时，导致肾脏不能正常地发生，并且对肾脏疾病的形成有着极为深刻的影响。本文对近年来一些基因和肾脏发生的关系，以及这些基因破坏时对肾脏发生影响的有关探究进行综述。　　和肾脏发生相关的基因主要在后肾发生阶段发挥功能，它们对后肾的发生起着决定性的功能。这些基因异常可引起后肾的发生、发育障碍。　　1　utant　mice）中肾小管的头侧和尾侧两个部位发生异常，即中肾小管的尾侧缺乏，头侧

2、在雌性小鼠退化，在雄性小鼠则转为附睾导管［1］。　　如同很多基因功能于发生中的多阶段一样，ily）。在正常情况下，Pax-2表达在凝缩中的中肾导管、输导管芽以及生后肾原基［2］，杂合子型Pax-2变异体由于在输尿管上部及稀释皮质部缺少氧化钙而轻易导致肾发育不良，提示在输尿管芽的分枝及生后肾原基的上皮转化中存在缺失和（或）缺乏输尿管芽及生后肾原基的细胞增生［3］。在纯合子Pax-2变异体的新生鼠中，完全缺乏肾脏、输尿管及生殖道。这种变异体鼠于生后第1天死于肾衰。另外，这种基因变异体的中肾导管不能伸进泄殖腔且不能表达c-ret基因［3］，c-ret基因还作为中肾导管及输尿

3、管的标志物而发挥功能。　　3　c-ret基因　　c-ret基因编码受体酪氨酸激酶，是将信息传导给细胞以生长发育，位于细胞表面的分子。c-ret基因正常表达在发生中的神经系统、中肾导管及输尿管芽。在输尿管芽长出前c-ret基因表达在正常中肾导管。　　c-ret变异体鼠于出生后第一天内死于肾衰。此时，变异体的肾原基内能识别的肾成分、形成成熟集合管的输尿管及较大范围未分化的间质已减少，58％的c-ret基因变异体出现两侧完全性发育不全，31％的变异体出现单侧肾发育不全，33％的变异体完全缺乏输尿管［4］。由此说明c-ret基因在肾发生过程中，从生后肾原基中将信息传导给输尿管

4、芽以正常地发生［4］。　　4　GDNF基因　　GDNF基因是形成生长因子的超家族成员之一，它是在大部分c-ret和GDNF基因敲除鼠（knock　out　mice）被鉴定的表型中作为c-ret基因受体的配体而被鉴定［5］。资料显示，GDNF基因是一种生后肾原基由来因子，它通过其受体c-ret诱导输尿管芽的生长和分枝［6，7］。　　在GDNF的基因变异体中前肾和中肾正常，且于胚胎期2.5天尚可见Pax-2基因表达在生后肾原基［7］。Pax-2基因变异体的中肾导管中没有c-ret基因的表达［4］，表明Pax-2基因可能位于GDNF／c-ret基因的上游。其生后肾原基在胚胎

5、期13.5天经过凋亡而完全消失［6］　　和c-ret基因变异体一样，GDNF基因变异体在出生后12～14h内死于肾发育不全所致的肾衰。和c-ret对照，将近35％的GDNF杂合子变异体在生后3～5个月时由于单侧或双侧肾发育不全而出现肾功能异常［6，7］。为了探索GDNF基因是否对输尿管芽的分枝有影响，Pichel等将GDNF基因进行重组，并用移植的泌尿生殖器进行孵育，其结果显示，在体外GDNF基因变异体的输尿管分枝有意义地增加［7］。　　5　P-7基因　　骨形态发生蛋白-7（Bone　morphogeic　protein-7，BMP-7，又称为成骨蛋白-7）是TGF-

6、β的超家族成员之一，BMPs是TGF-β超家族中的最大亚群。BMP-7基因最初于胚胎期表达在中肾导管及小管［10］，在后肾形成期间，基因转录并表达在肾发生区的间质、正在凝缩聚合的部位及逗点、S型结构的上皮，在输尿管芽有微弱的表达［11］。BMP-7基因在整个肾发生期都有表达，成人肾也能观察到BMP-7基因的表达［12］　　BMP基因变异体在出生后24h内死于肾衰，并出现骨骼重叠，缺乏眼的形成［11，13］。在胚胎期14.5天，BMP基因变异体鼠和野生鼠之间在形态学方面没有明显的不同。这种基因变异体鼠的肾脏结构正常，输尿管芽明显地分枝，其逗号小体及S型小体也存在，表明它

7、们之间的相互功能对于已出现的后肾初期生长及分化是必要的。另外，在胚胎期12.5天的BMP-7基因变异体有P-7基因变异体在出生时缺乏肾小球［13］。和野生型对照组比较，其生后肾原基内细胞凋亡大大增强［13］。　　8　PDGFB基因和PDGFRβ基因　　血小板源性生长因子B是血小板由来生长因子家族的成员之一。PDGFs原作为血小板的分泌产物而被鉴定，但以后显示由很多正常细胞合成，如平滑肌细胞。PDGFB以二聚体稳态的形式存在，并能和PDGF受体α或β亚基相结合，PDGFβ亚基是酪氨酸激酶受体，仅能和PDGFB结合。PDGFB和PDGFR表达在发生中的人