医药学医学毕业论文 与肾脏发生相关的基因研究进展

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1、湖南师范大学本科毕业论文考籍号：XXXXXXXXX姓名：XXX专业：医药学医学论文题目：与肾脏发生相关的基因研究进展指导老师：XXX二〇一一年十二月十日关键词：肾脏；基因；发生学　　从基因水平来研究器官发生学，将以往的形态发生学的研究方法提高到分子水平。一些基因在肾脏发生，特别是后肾发生中起着重要的作用。当这些基因被破坏时，导致肾脏不能正常地发生，并且对肾脏疾病的形成有着极为深刻的影响。本文对近年来一些基因与肾脏发生的关系，以及这些基因破坏时对肾脏发生影响的有关研究进行综述。　　与肾脏发生相关的基因主要在后肾发生阶段发挥作用，它们对后肾的发生起着决定性的作用。这

2、些基因异常可引起后肾的发生、发育障碍。　　1　WT-1基因　　WT-1基因是一种肿瘤抑制基因，1990年由Call等克隆，其主要功能是特异识别并结合目标DNA，调节转录。当其识别部位受到影响时，可抑制转录。该基因对泌尿生殖系的发育和儿童wilms肾肿瘤的发生有重要意义。当WT-1基因发生突变时，导致儿童wilms肾肿瘤。另外芽胚WT-1基因发生突变时与泌尿生殖系的畸型发生有关。WT-1基因最早表达在中肾小管，进一步研究显示，WT-1基因变异体小鼠（mutant　mice）中肾小管的头侧与尾侧两个部位发生异常，即中肾小管的尾侧缺乏，头侧在雌性小鼠退化，在雄性小鼠则

3、转为附睾导管［1］。　　如同许多基因作用于发生中的多阶段一样，WT-1基因与心脏和肾脏的发生有关。WT-1基因变异鼠在胚胎期约15天死亡，其中死于肾衰者多于死于心衰者。WT-1基因在后肾发生的早期中起着必要的作用。它对于输尿管芽的生长起着决定性的作用。生后肾原基中功能性WT-1的缺失是引起WT-1基因变异体个体肾缺失的主要原因。　　2　Pax-2基因　　Pax-2基因是配对盒家族中的转录因子（trabscriptionfactorofthepairedboxfamily）。在正常情况下，Pax-2表达在凝缩中的中肾导管、输导管芽以及生后肾原基［2］，杂合子型Pa

4、x-2变异体由于在输尿管上部及稀释皮质部缺少氧化钙而容易导致肾发育不良，提示在输尿管芽的分枝及生后肾原基的上皮转化中存在缺失和（或）缺乏输尿管芽及生后肾原基的细胞增生［3］。在纯合子Pax-2变异体的新生鼠中，完全缺乏肾脏、输尿管及生殖道。这种变异体鼠于生后第1天死于肾衰。另外，这种基因变异体的中肾导管不能伸入泄殖腔且不能表达c-ret基因［3］，c-ret基因还作为中肾导管及输尿管的标志物而发挥作用。　　3　c-ret基因　　c-ret基因编码受体酪氨酸激酶，是将信息传导给细胞以生长发育，位于细胞表面的分子。c-ret基因正常表达在发生中的神经系统、中肾导管及

5、输尿管芽。在输尿管芽长出前c-ret基因表达在正常中肾导管。　　c-ret变异体鼠于出生后第一天内死于肾衰。此时，变异体的肾原基内能识别的肾成分、形成成熟集合管的输尿管及较大范围未分化的间质已减少，58％的c-ret基因变异体出现两侧完全性发育不全，31％的变异体出现单侧肾发育不全，33％的变异体完全缺乏输尿管［4］。由此说明c-ret基因在肾发生过程中，从生后肾原基中将信息传导给输尿管芽以正常地发生［4］。　　4　GDNF基因　　GDNF基因是形成生长因子的超家族成员之一，它是在大部分c-ret与GDNF基因敲除鼠（knock　out　mice）被鉴定的表型中

6、作为c-ret基因受体的配体而被鉴定［5］。资料显示，GDNF基因是一种生后肾原基由来因子，它通过其受体c-ret诱导输尿管芽的生长和分枝［6，7］。　　在GDNF的基因变异体中前肾与中肾正常，且于胚胎期2.5天尚可见Pax-2基因表达在生后肾原基［7］。Pax-2基因变异体的中肾导管中没有c-ret基因的表达［4］，表明Pax-2基因可能位于GDNF／c-ret基因的上游。其生后肾原基在胚胎期13.5天经过凋亡而完全消失［6］　　与c-ret基因变异体一样，GDNF基因变异体在出生后12～14h内死于肾发育不全所致的肾衰。与c-ret对照，将近35％的GDNF

7、杂合子变异体在生后3～5个月时由于单侧或双侧肾发育不全而出现肾功能异常［6，7］。为了探讨GDNF基因是否对输尿管芽的分枝有影响，Pichel等将GDNF基因进行重组，并用移植的泌尿生殖器进行孵育，其结果显示，在体外GDNF基因变异体的输尿管分枝有意义地增加［7］。　　5　Wnt-4基因　　Wnt-4基因编码分泌型糖蛋白，目前尚不知道其确切受体。Wnt-4基因在后肾的间质转化为上皮的过程中发挥着自身调节因子的作用。在胚胎期12.5天，Wnt-4基因变异体内输尿管芽周围的生后肾原基开始凝缩，直至胚胎期14天，发生过程正常。在胚胎期15天，变异体的肾脏生长明显迟缓，

8、可观察到非逗号及非S型的