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《蛋白尿肾脏毒性发生机制的研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、蛋白尿肾脏毒性发生机制的研究进展慢性肾脏病(CKD)的进展是一个不可逆转的过程，其发展是以肾功能进行性卜降，细胞外基质(ECM)在细胞外人量聚集而致的广泛肾纤维化为特征，最终出现终末期肾功能衰竭［1］。这个过程不仅给病患个人造成了极人的牛理，心理，经济压力，也给社会带來了沉重的负担。因此，寻找合适的能够阻断肾脏病进行性发展的方法至关重要。非选择性蛋口球是人多数肾脏病共有的表现Z-,其小存在的大量毒性/炎性物质［2］。人量蛋口丿求，特别是大量非选择性蛋口丿亲出现时，能够通过一系列不同的机制表现出肾脏毒性［3］,加速肾脏病的进展。强有力的证据显示蛋白尿为肾小管间质纤维化以及进行性肾功能
2、丧失密切相关［4］,蛋白尿不仅仅是肾脏病进行性发展过程中的表现，又是其重要危险因素Z—［5］。近年来，治疗蛋白尿越来越受到人们的重视，本文旨在归纳可能的蛋白尿肾毒性机制，为医疗临床及科研提供参考。1补体补体系统不仅在损伤肾小球形成蛋口球过程小起重要作用，也是蛋口球对肾脏壽性损害的重要机制Z—［6］。在近端小管上皮沉积的膜攻击复合物(mac;C5b-9)是引起肾小管及间质损伤的原因［7,8］。非选择性蛋口尿屮包含着多种补体途径，这些途径激活并导致膜攻击复合物C5b-9在小管上皮细胞的沉积［7,9,10］。虽然肾小管补体活化的准确机制仍然不明确，但是小管内氨产物及顶侧细胞表面补体调节蛋
3、口表达降低［11］被认为参与了此过程。MoritaY等人⑼人鼠实验示：在蛋口尿相关的原发性系膜增生肾小球肾炎模型小，当血浆蛋白，包括白蛋白，脂蛋白，转铁蛋白等向肾小管管腔漏出量不断增多吋会导致肾小管刷状缘处补体的活化，从而引起肾小管间质的损伤。这种肾小管间质损伤的发展与小管刷状缘活化的血清补体水平密切相关⑼并且可以通过补体抑制剂得到降低［12］。C6基因缺乏大鼠实验研究中［10,13］：补体在蛋白尿介导的肾脏损害屮所扮演的角色得到肯定。切除5/6肾脏的普通PVG大鼠表现出蛋白尿，小管C5b-9沉积以及进行性肾脏损害；通过比较，切除5/6肾脏的C6基因敲除大鼠仅表现出蛋口丿求［13］
4、。说明补体C6与小管膜攻击复合物C5b-9沉积以及进行性肾脏损害有关联。NomuraA等人人鼠实验示［7］:补体C3及膜攻击复合物C5b-9在未给了任何治疗T•预的蛋口尿大鼠肾近端小管细胞顶侧沉积，膜攻击复合物C5b-9在肾小球中无沉积，血清补体活性(CH50)无显著降低；SchulzeM等人实验示当静脉内给予酵母聚糖活化血清时［14］,膜攻击复合物C5b-9在PAN肾病人鼠床小无法检测到。这些都有力地证明膜攻击复合物c5b-9在肾小管内的沉积是补体路径原位激活的结果［7］,但肾近端小管细胞是否能产生所有补体仍不清楚［15］,有报道称肾小管上皮细胞至少能表达补体C3,C4［3,16
5、］,因此肾小管产生的补体可能是尿中补体的另一来源，同时也不排除肾小管产生的补体对肾小管的损伤的可能。2超负荷蛋白超负荷的蛋白转运至肾小管中会引起肾间质炎症及免疫事件的发生，这些都会导致肾脏进行性损伤⑻。同时，近III］小管上皮细胞超负荷的蛋口转运导致了口介索-8［17］,趋化因子［18］,-氧化氮［19］,生长因子如转化牛长因子［20］的产牛，并通过炎性过程造成肾脏组织的损害［1&21］。在5/6肾脏切除的残肾人鼠模型及非H发性海曼肾炎模型屮，口蛋口及免疫球蛋口IgG在近曲小管聚集，引起蛋白负荷过量处肾间质炎症反应［22］。MozzanoSA等人［18］通过对25例(13例进展型，
6、12例非进展型)原发膜性肾病(IMN)肾活检标本的研究发现：单核细胞趋化蛋白-KMCP-1),骨桥蛋白(OPN),分泌趋化因子(RANTES)表达调节在进展型IMN肾小管上皮细胞明显提高，其mRNA蛋白表达高度一致相关，并门与骨桥蛋白和肾间质细胞浸润有很大联系；转化生长因子(TGF-B)和血小板源性生长因子(PDGF)同样在进展型IMN肾小管上皮细胞表达上提并与肌成纤维细胞的出现相关［18］。这些都表明在进展烈IMX中严重的蛋口尿通过使肾间质单核细胞沉积及肌成纤维细胞活性增强而引起肾小管上皮细胞趋化因了MCP-1,RANTES,OPN,PDGF,TGF-P的过度表达，从而引起肾小管
7、上皮增生［18］。BRABCOVAI等人［21］通过对蛋白尿大于0.5g/d的11例IgA肾病病人,6例膜性肾病病人,6例局灶节段性肾小球硬化病人肾脏活检病理标木进行各种细胞因了及趋化因了mRNA表达的实时RT-PCR检测发现，蛋门尿能使淋巴细胞，巨噬细胞及其产物加重对肾脏组织的损害⑵］。WangYP等人［23］通过对近曲小管细胞培养的研究发现，当近曲小管细胞顶部暴露于牛血清白蛋口等时会产生并通过基底外侧细胞表而分泌单核趋化蛋口MCP-1,Ifu那些能诱导近曲小管细胞
