蛋白尿性肾脏病

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1、蛋白尿性肾脏病的遗传学研究进展丁洁北京大学第一医院儿（肾）科2010-121肾脏疾病最常见症状肾脏病进展至肾衰竭的独立危险因素防止和控制蛋白尿是临床重要工作待开发更多有效手段蛋白尿发生机制尚未解决蛋白尿（Proteinuria）423蛋白尿的病理生理肾小球肾小球疾病（肾炎、肾病等）滤液漏出蛋白尿肾小管肾小管疾病重吸收溢出性单一蛋白成分：骨髓瘤、血红蛋白尿、血浆蛋白肌红蛋白尿多种蛋白成分：炎症4肾小球滤过屏障蛋白尿的病理生理肾小球肾小球疾病（肾炎、肾病等）滤液漏出蛋白尿肾小管肾小管疾病重吸收溢出性

2、单一蛋白成分：骨髓瘤、血红蛋白尿、血浆蛋白肌红蛋白尿多种蛋白成分：炎症5肾小球滤过屏障组成：带窗孔的血管内皮细胞肾小球基底膜（GBM）上皮细胞足突间的裂孔隔膜(slitdiaphram)Physiology,2005,20:96-1016肾小球滤过屏障结构和功能的异常致蛋白尿带“窗孔”的内皮细胞肾小球基底膜足细胞：裂孔隔膜（slitdiaphragm,SD）肾小球毛细血管壁57足细胞相邻足细胞的足突形成指状交叉交叉间形成滤过裂隙接近基底膜处的一层薄膜裂孔隔膜裂孔隔膜“章鱼”样脏层上皮细胞68肾小球滤

3、过屏障——裂孔隔膜9肾小球滤过屏障——裂孔隔膜裂孔隔膜10扫描电镜示足细胞及其足突11TRPC62005712蛋白尿肾脏病重要和常见症状肾小球疾病和肾小管疾病自1998年,显著进展Nephrin(NPHS1)identifiedinFinnish-typecongenitalnephroticsyndrome逐渐确定了更多致病基因及其突变尽管表型存在异质性，但多有共性进展性（ESRD）激素耐药（抵抗）“Hereditaryproteinuriasyndrome”,Tryggvason,2006对维系滤

4、过屏障（及裂孔隔膜）结构和功能至关重要的蛋白分子1314蛋白尿性遗传性肾脏疾病相关基因简介OMIM#基因定位基因大小bp外显子mRNAbp编码蛋白氨基酸分子量KDNPHS160271619q13.125883294868nephrin1241185NPHS26047661q25～q322539381853podocin38342PLCE160841410q23.32-q24.1334404347992PLCε12302230LAMB26090493p2112053335817Lamininβ21798

5、192WT160710211p1347753102978WT1(4个亚型)50054497545175651456CD2AP6042416p12.3148707185425CD2AP63971ACTN460463819q1382844213893α-actinin-4911105TRPC660365211q21-22132293134537TRPC69311061415蛋白尿性遗传性肾病相关的致病基因NPHS1NPHS2WT1LAMB2PLCE1ACTN4TRPC6CD2AP先天性肾病CNF++NRN

6、RNRNRNRNRIDMSNR++++NRNRNR其他CNS+++++NRNRNR家族性肾病AR-SRNS++NR++NRNRNRAD-FSGSNRNRNRNRNR+++散发性SRNS小于1岁+++++NRNR+大于1岁+++++NRNRNR其他综合征FSNRNR+NRNRNRNRNRDDSNRNR+NRNRNRNRNRPierson综合征NRNRNR+NRNRNRNRCNF：先天性NS芬兰型；IDMS：孤立性弥漫系膜硬化；FS：Fraseir综合征；DDS：Denys-Drash综合征NR：未见报道

7、；AR：常染色体隐性；AD常染色体显性。15Steroid-resistantNephroticSyndromeasaResultofGeneticDefects16Steroid-resistantNephroticSyndromeasaResultofGeneticDefects17遗传性肾病综合征“分类”根据有无家族史家族性散发性根据发病年龄先天性婴儿型儿童型青少年型成人型肾病综合征根据有无其他系统受累非系统性（孤立性）系统性肾病综合征18遗传性肾病综合征有关的基因——18个+肾小球裂孔膈膜蛋白

8、分子如NPHS1、NPHS2、KIRREL）足细胞分子（podocytemolecules)如ACTN4、CD2AP、TRCP6基因编码蛋白为肾小球基底膜结构分子如LAMB2、ITGB4基因编码蛋白是足细胞发育和维持功能所必需的转录因子或酶如WT1、LMX1B、PLCE1、GLA基因编码产物为溶酶体（SCARB2）、线粒体（COQ2、PDSS2、MTTL1）蛋白或DNA核小体重组调节子（SMARCAL1）19Lancet,2003NephronPodoc