肺癌相关基因MTHFR基因的研究进展.pdf

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1、■圆圈肺癌相关基因MTHFR基因的研究进展李肖楠韩福才(1山西医科大学第二临床医学院，山西太原030001)(2山西省肿瘤医院，山西太原030013)近年来肺癌的发病率和病死率均呈明显增高趋势，男性的2MTHFR基因多态性与肺癌易感性的研究肺癌发病率和病死率已位居所有恶性肿瘤的第一位，女性发病肺癌的发生与吸烟、环境、饮食、人种等有关，而肺癌的发率居第四位，病死率居第二位，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占生是一个多细胞、多阶段，有众多基因参与的过程，基因因素在80％。绝大多数肺癌于发现时已属晚期，

2、失去手术机会[1，而即肺癌发生发展过程中扮演着非常重要的角色。MTHFR基因多使接受手术的患者术后大多也需接受化疗，化疗已成为肺癌治态性导致酶活力及叶酸代谢情况的改变，从而影响DNA的修疗的主要手段之一。不同患者接受同一化疗方案其疗效有很大复合成及甲基化，DNA的甲基化程度可影响原癌基因活性，最差异，近年来研究显示，造成这种差异的一个重要原因是基因终在一定程度上影响肺癌的发生。MTHFR基因多态性与肺癌多态性，基因通过影响所编码酶的活性最终影响药物的疗效。的关系引起了人们的高度重视。日本Heij

3、mans等的研究纳入了亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是人体叶酸代谢过程中的关860例受试者，这些受试者的年龄分布于65岁～84岁，随后对键酶之一，近年来众多研究显示MTHFR基因与肺癌的发病及其进行了长达1O年的随访研究后发现MTHFR677rITI’基因型化疗药物疗效有密切关系，本文对此方面的研究作一综述。人群较其他基因型人群患结肠癌、肾癌、膀胱癌和前列腺癌的亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolatereductase，相对危险度为1．8倍(95％CI为1．0

4、9～3．00)，而患肺癌的相对危MTHFR)是影响机体叶酸代谢的关键酶之一，MTHFR基因于险度为1．15，经统计学分析，与CT、CC基因型之间的差异无统1998年被首次克隆，定位于1号染色体上lp36．3，长度计学意义。台湾的TJiucs等、JengYL等及日本的Suzuki等的20．3kb，包含11个外显子，其基因产物可将5，10一亚甲基四氢研究均提示MTHFRTT基因型可降低肺癌的发病风险。但是叶酸不可逆地催化为5～甲基四氢叶酸。MTHFR基因最重要的Siemianowicz等在波兰进行的

5、研究得出了相反的结论，MTHFR多态位点为677位点，位于第4外显子，为一个胞嘧啶(C)突变6771Tr基因型与肺癌风险增高相关，且不受肿瘤病理类型的影为胸腺嘧啶(T)，导致一个丙氨酸被一个缬氨酸取代，使酶活性响，中欧的Hung等及中国的Shen等也报道了相似的结果，他及耐热性下降，突变杂合子CT、突变纯合子，IT，其所编码的酶们的实验结果均显示，MTHFR677TT基因型增加了患肺癌的相比野生型CC所编码酶，酶活性下降分别达35％，70％。另一风险。2008年Mao等[41的一项纳入了8项病例

6、对照试验的Meta个较常见的多态位点为第7外显子的1298位点，为一个胞嘧分析显示，MTHFR基因677位点、1298位点基因多态性与肺啶(c)取代腺嘌呤(A)，导致一个丙氨基团取代一个谷氨酸基癌的发病均无明显相关性，而2009年Boccia等人的Meta分析团，导致酶活性降低，但程度低于C677T位点变异，且酶的热稳显示，MTHFR677T基因型与肺癌发病率具有相关性。2011年定不受影响，因此目前关于1298位点的研究较677位点偏少。韩国的Cui等人报道了一项迄今为止样本规模最大的试验结1

7、MTHFR基因与叶酸代谢的研究果，该试验纳人了3938例诊断明确的肺癌患者及1700例叶酸在维持基因稳定及DNA低甲基化方面起重要作用，对照，结果显示，相对于MTHFR677CC基因型，TT及CT基因亚甲基四氢叶酸还原酶可将5，10一亚甲基四氢叶酸不可逆地型对肺癌的发病具有微弱的保护作用，但这种差异无统计学意催化为5一甲基四氢叶酸。①5，10一亚甲基四氢叶酸为叶酸在义。随后研究者们对结果进行了基于组织学的分层并进行统计细胞内的存在形式，为脱氧尿苷酸(dUMP)合成脱氧胸苷酸学分析，分析显示MTH

8、FR677CT基因型明显降低了肺鳞癌的(dTMP)的反应提供甲基，而带dTMP为DNA合成的原料之一，发病风险，将CT组、，IrI’组合并后，仍显示有降低肺鳞癌发病风叶酸缺乏时，dUMP无法转化为dTMP，过量积累而进入脱氧核险的作用，该试验揭示了MTHFR基因多态性与肺癌组织学类糖核酸(DNA)，导致DNA双链解离，染色体遭到破坏。②型发病风险之间的相关性，这是之前研究所欠缺的。2012年MTHFR催化产物为5一甲基四氢叶酸，是机体叶酸在胞外的主Xin—HengHuo等胸的一项Meta分析显示