支气管哮喘中的气道平滑肌细胞作用的研究进展

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1、支气管哮喘中的气道平滑肌细胞作用的研究进展【关键词】支气管哮喘；气道平滑肌细胞中国7/vie　　中图分类号：R562.2+5文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2017.01.025　　支气管哮喘（bronchialasthma，简称哮喘）是一种严重危害小儿健康的常见病、多发病。哮喘曾经一度被认为是免疫系统的紊乱，但现在越来越多地被认识到是一种气道壁的疾病。气道重塑在哮喘的病理发展过程中占据统治地位，这一观点已经为人们所接受。“气道重塑”原先用于反映肺部胚胎发育时期结构的变化，这种变化属于肺部正常的发

2、育，其对肺脏功能的完善是不可或缺的。然而在哮喘，气道重塑则是用于描述病理性的或者反常的气道改变[1～2]。与气道重塑有关的一些改变包括：气道上皮杯状细胞化生和增生，黏液分泌过多，细胞外基质增加，基底膜胶原沉积，气道平滑肌细胞增生和肥大，以及黏膜下层血管的生成。支气管哮喘气道重塑过程涉及多种细胞和细胞因子，其中气道平滑肌细胞（airoothmusclecell，ASM）尤为重要[3]。因此本文对支气管哮喘气道重塑与ASM的关系作一综述。　　1ASM对气道基底膜和黏膜下层的影响　　当哮喘气道重塑第一次被报道时，其实它主要是被描述为基底膜增

3、厚。基底膜是气道上皮下一层薄而活跃的纤维结构蛋白，哮喘状态下其厚度可达正常的5倍[3]。在肺部出现的多种细胞都有可能导致基底膜的增厚，例如活化的肌成纤维细胞通过分泌Ⅰ型胶原蛋白、Ⅱ型胶原蛋白和纤连蛋白，导致基底膜增厚[4]。但增厚的基底膜更主要的与ASM相关。ASM也是细胞外基质组分的重要来源，用ASM和哮喘病人的血清一起孵育，可发现纤连蛋白、蛋白多糖等的产生增加[5]。此外，细胞外基质组分的变化及其随之而来的基底膜增厚也依赖于ASM的活化[2]。来自于哮喘的ASM产生更多的结缔组织生长因子（CTGF），这可导致基底膜的增厚[5]。沿

4、着气道壁往下，基底膜下层即为黏膜下层，黏膜下层包括结缔组织和成纤维细胞。正常情况下，这一层几乎没有血管或者仅有很少数的一些微血管。但在哮喘病人的黏膜下层中，可观察到密集的血管分布以及增加的嗜酸性粒细胞和肥大细胞。在哮喘患者中，这些肥大细胞的浸润和相邻的ASM活化密切相关[7]。相对于在别的区域出现的肥大细胞，与ASM接近的肥大细胞常表现出类胰蛋白酶、糜蛋白酶阳性，这种类胰蛋白酶、糜蛋白酶阳性的肥大细胞的数量和哮喘的严重性[8]、气道高反应性[7]相关。　　嗜酸性粒细胞已经成为影响哮喘气道重塑的一个重要的免疫调节因子。实际上消耗嗜酸性粒

5、细胞衍生的细胞因子能够减少细胞外基质的沉积[9]。而且嗜酸性粒细胞可以产生转化生长因子β1（TGFβ1），生成的TGFβ1通过对其信号转导系统的下游调节蛋白的调节，参与调控ASM的增殖、转化，以及刺激成纤维细胞的增生、肌成纤维细胞的成熟和胶原蛋白的合成[10]。在这个过程中ASM起着深远的作用，因为通过ASM的影响，可以减少血管的增生，减轻免疫细胞的浸润进而减少炎症的发生。　　2ASM自身改变对气道重塑的影响　　围绕在黏膜下层外的就是最为引人注目的气道平滑肌细胞层。环绕着气道的平滑肌细胞最终决定着气道的直径，控制气道是松弛还是收缩。支

6、气管阻塞是哮喘最为严重的临床表现，而ASM就是导致气道狭窄的最为重要的效应因子。有研究表明，慢性哮喘病程中肺组织总组蛋白去乙酰化酶活性下降，其可能促使气道平滑肌细胞向“收缩型”转变[11]。因此，哮喘的ASM有两个特性：①高敏感性，即低剂量的刺激也能导致ASM的高反应；②高度反应性，即一种反常的强烈的支气管收缩反应。这两者就构成了著名的气道高反应性（air的一些基础的变化[4]。不过值得注意的是，哮喘过程中的单个ASM本身并不收缩得更强烈，反而是ASM数量的增加导致更快的收缩以及收缩后松弛的受损。　　哮喘状态下的ASM是一种高产且丰产

7、的细胞，其产生的因子包括细胞因子、趋化因子、各类生长因子和血管生成因子[12]，这些因子常富集于相邻的黏膜下层及基底膜，这些因子释放之后可以增加或重构组织内的细胞外基质，并对血管增生、炎症细胞浸润等产生影响[13]。同时，哮喘患者的ASM表现出一种高反应性表型，这种表型表现为释放更多的促炎因子和调节因子。例如，相较于正常人的ASM，哮喘病人的ASM在陈旧性灰尘刺激下会产生更多的白介素6（IL6）和白介素8（IL8）[14]，而使用了孟鲁司特钠后，哮喘患者血清IL4水平会下降[15]。　　3ASM对黏膜下层血管增生的影响　　血管再生指的

8、是内皮细胞形成新生血管，这是一个复杂的过程，包含大量血管生成的刺激因子和抑制因子。第一次报道哮喘患者气道壁的血管反常存在的现象的是1960年的一个研究团队，他们报道了哮喘患者肺组织存在的血管扩张现象[16]。现在，无论是