三血管平滑肌细胞在AS发生中的作用

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1、动脉粥样硬化的发病机制北京大学医学部病理生理教研室徐海动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS）:①动脉内膜有脂质沉积②平滑肌细胞及纤维成分增生③斑块内部组织崩解与沉积的脂质结合，形成粥样物质一、AS的形成过程①内皮细胞损伤和单核细胞粘附；②泡沫细胞形成巨噬细胞源性肌源性泡沫细胞③平滑肌细胞由中层向内膜移行、增殖④动脉粥样斑块形成成熟的斑块含大量脂质、泡沫细胞、增殖的平滑肌细胞及基质成分（胶原、弹力蛋白等）。AS斑块中有大量脂质聚集，浸润的脂质主要来源于低密度脂蛋白。脂质浸润学说二、AS发病机制的学说当动脉内皮损伤时，血小板聚集于损伤部位，与白细胞一起形成血栓。血栓

2、形成学说内皮细胞损伤损伤反应学说单核细胞巨噬细胞泡沫细胞生长因子平滑肌细胞增殖三、血浆脂蛋白在AS发生中的作用（一）LDL在AS发生中的作用（1）LDL受体途径LDLLDL氨基酸胆固醇脂肪酸游离胆固醇在调节细胞内代谢中的作用：（1）抑制细胞本身胆固醇的合成；（2）转化成胆固醇酯贮存于胞浆中；（3）被细胞膜摄取，构成细胞膜成分；（4）使LDL受体数目减少，即LDL受体的下调。家族性高胆固醇血症（familiarhypercholesterolemia，FH）常染色体显性遗传性疾病，由于LDL受体基因发生突变使LDL受体数量减少或缺失而引起。（2）清道夫受体途径体外用125I标记

3、的乙酰LDL（acLDL）研究结果表明，巨噬细胞上存在着特异性的acLDL受体，称为清道夫受体（scavengerreceptor，SR）。SR有A、B、C、D和E五类，可识别多种带负电荷的配体，包括化学修饰的脂蛋白。A类清道夫受体包括SR-AⅠ、SR-AⅡ和SR-AⅢ。在AS病变区，SR-AⅠ、SR-AⅡ主要在巨噬细胞表达。SR-AⅠ和SR-AⅡ不受细胞内胆固醇的下调作用，可导致泡沫细胞的形成。B类清道夫受体包括SR-BI和CD36两种亚型。BI发现于甾源性组织和肝脏。可介导HDL和LDL胆固醇酯的选择性吸收。HDLHDL疏水通道CD36在内皮细胞、血小板、单核细胞和巨噬细

4、胞均有表达，是摄取修饰LDL的主要受体。（3）氧化修饰低密度脂蛋白（oxLDL）在AS发生中的作用LDL含有多价不饱和脂肪酸，碳氢键的键能小，因此氢易被O2•和OH•抽提，这是LDL氧化修饰的起始点。已证实动脉壁中的内皮细胞、平滑肌细胞、单核巨噬细胞都能氧化修饰LDL，这与细胞释放的自由基有密切关系。大量研究结果证明，在体内有oxLDL的存在：①在家兔和人的AS斑块中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;②应用免疫组化方法，利用抗oxLDL的抗体证实AS在的动脉壁中存在oxLDL，而正常动脉壁不存在;③在动物和人血清中已发现能与oxLDL反应的自身抗体;④通过使用抗氧化剂阻止LDL

5、的氧化修饰能减轻AS斑块形成。ox-LDL致AS的机制①经巨噬细胞上的清道夫受体被摄取，使巨噬细胞转变为泡沫细胞;②对内皮细胞和巨噬细胞的毒性作用;③促使单核细胞对内皮细胞的粘附，并促使其向巨噬细胞转化;④直接引起血小板的聚集，促进血栓的形成。⑤促使血管平滑肌细胞迁移和增殖⑥刺激巨噬细胞释放多种细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子（二）脂蛋白(a)在AS发生中的作用脂蛋白(a)[Lp(a)]是一种与LDL相似的脂蛋白，除含有apoB外，还含有一种独特的apo(a)。①血清Lp(a)水平和动脉apo(a)含量呈显著正相关；②高血清Lp(a)也是动脉壁中apoB含量显著增高的原

6、因；③apo(a)完整地存在于动脉壁，并与apoB共同定位于细胞介质；④在AS斑块中apo(a)和apoB含量均增加。Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致动脉粥样硬化作用。在apo(a)分子的羧基端包含一个蛋白酶样的区域，它与纤溶酶原(Pg)相似。用125I标记的Pg可与体外培养的人脐静脉内皮细胞结合，而LP(a)或apo(a)均可抑制这一过程，不含apo(a)的LP(a)均无这种抑制作用。LP(a)致AS的机制可能是:①LP(a)可与Pg竞争对Pg受体的结合，抑制内皮细胞表面纤溶酶的产生，促使血液凝固性增加和血栓形成;②进入动脉壁的LP(a)与氨基葡聚糖结合，形成的复合

7、物被巨噬细胞和平滑肌细胞吞噬，形成泡沫细胞。氧化型LP(a)分子更易于沉积于血管壁，被巨噬细胞吞噬后形成泡沫细胞。氧化型LP(a)与Pg受体的结合较未修饰的LP(a)增强，从而干扰纤溶系统。（三）HDL在AS发生中的作用大量流行病学调查，临床病理和药物研究及动物实验均表明HDL有抗AS作用。HDL抗AS的作用机制胆固醇逆向转运（reversecholesteroltransport，RCT）动物实验和临床研究发现，HDL可将细胞中的胆固醇转运出来。（1）胆固醇自肝外细胞如平滑肌细胞和巨噬细胞移出许多肝外