卢比替康的研究进展

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1、卢比替康的研宄进展上海艾斯克生物技术有限公司200433【摘要】卢比替康是由美国SuperGen公司率先开发的，新一代半合成喜树碱的衍生物,该药对绝大多数恶性肿瘤均有较好的疗效，可U服，毒性比同类药物小，在抗肿瘤新药中只有明显的优势，受到医学界的广泛关注。该药通过抑制拓扑异构酶I,来干扰DNA复制以及细胞分裂。至今，人们对卢比替康的临床研宄己进入III期。木文将对卢比替康的药理作用、临床研宄和耐药性研宄作浅显的分析。【关键词】卢比替康;药理作用;临床研究；耐药性【中图分类号】R979.1【文献标识码】A【文章编号】2096-0867

2、(2016)14-214-01在上个世纪60年代，喜树碱就被发现有抗肿瘤活性，但是，由于使用后会产生一些不良反应，很多医学界的专家否定了此药的研究价值，相关研究大大减少。过了将近20年，直到HSIANG等人阐明了喜树碱抑制拓扑异构酶I的作用机制，研究者们才重新重视喜树碱的相关研究，他们对喜树碱进行了多样的结构修饰，从而出现了大量的衍生物，卢比替康就是其中之一。卢比替康不仅对实体瘤有抑制作用，对血液肿瘤也可发挥一定的作用，可口服、不良反应小，毒性较低，被称作第二代拓扑异构酶I抑制药。国外的一些科学家正在对卢比替康进行乳腺癌、胰腺癌、头

3、颈部肿瘤、肝癌等的II期临床试验,其中，对胰腺癌的研究取得较好的效果,目前，美国正对卢比替康进行胰腺癌的III期临床试验。1药理作用卢比替康为新一代半合成喜树碱衍生物,由美国SuperGen公司首次开发。卢比替康属拓扑异构酶I抑制剂，在发挥作用时，首先，内酯环打开,其次，酰基与拓扑异构酶中的亲核部分相互作用,并通过与拓扑异构酶I-DNA复合物键合，使DNA—条链断裂，形成不可修复的双链缺口，从而达到抑制DNA复制的目的。通过一些体外实验，证明了卢比替康的抗肿瘤作用,PANTAZIS等人的研究表明，不同浓度的卢比替康或者其代谢产物，都

4、可以不同程度地抑制人黑色素细胞，以及人黑色素瘤细胞在体外的生长。随着黑色素瘤细胞逐渐增大，生长抑制逐渐消失。卢比替康使黑色素细胞细胞周期停滞在S期与G2期的交界处，造成细胞的凋亡的几率较小。但是，卢比替康使黑色素瘤细胞细胞周期停滞在S期，可造成细胞凋亡。体内实验也证实了卢比替康的抗肿瘤作用，一些资料显示，卢比替康不但具有抗肿瘤的作用，还具有抗HIV病毒的作用。2临床研宄经研究证明，卢比替康U服对结肠直肠癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、脑癌、卵巢癌等都具有抗癌活性,其中，对胰腺癌的研究取得较好的效果，能够使患者得到至今为止最佳的生存率。卢比替

5、康的不良反应主要表现在四个方面：1,血液学方面:贫血、中性粒细胞缺乏症，血小板减少症等；2,剂量限制性毒性：骨髓抑制和膀胱炎;3,胃肠道方面：恶心、呕吐、腹泻;4,化学性膀胱炎。在化疗失败的胰腺癌患者中，BURRISH等对卢比替康进行了II期临床试验。实验结果证明，该药可以延长患者的生存期，并H,患者对于该药具有较好的耐受性。另外还冇一些研究者，对卢比替康进行了结肠直肠癌、头颈部肿瘤、脑癌、卵巢癌等的临床试验，均呈现出一定的有效性。3耐药性研宄耐药性是化疗药物中一个常见而又复杂的问题。当患者U服卢比替康吋，可能会遇到U服生物利用度较

6、低、药动学和药物反应差异较大等问题，严重情况下，可能导致化疗失败。针对这些问题，不少研究者进行了相关实验，SINGH等研究发现，持续给予组织细胞型淋巴瘤细胞卢比替康,可以导致其对卢比替康的耐药。由CPT介导的NF-kappaB激活是•一种抗凋亡的细胞存活反应。淋巴瘤细胞的卢比替康抵抗可能与TNF依赖的NF-kappaB激活相关。CHATTERJEE等比较前列腺癌野生型DU-145和卢比替康耐药的亚系RC1细胞，经Northern和Western分析，将14-3-3zeta基因转染到DU-145细胞中去，发现在卢比替康抵抗的细胞中14

7、-3-3zeta表达水平升高，其他未受影响。卢比替康敏感的野生型前列腺癌细胞中,14-3-3zeta水平的升高，在一定程度的上，减少了卢比替康诱导的细胞凋亡。表明14-3-3zeta过表达对DU-145耐药右关,但它是公是普遍的途径还未确定。药物转运体在大量临床药物的吸收、分布和清除过程中发挥着重要作用，这和肿瘤的多药耐药有较大关系。多药耐药现象的形成，是导致肿瘤化疗失败的重要原因。SHAX等进行体外CaCo-2细胞模型研究显示,P-糖蛋白对CaCo-2细胞中卢比替康的摄取，以及经上皮转运具冇较强的泵出作用。但之后RAJENDRA等

8、研究BCRP与卢比替康，以及卢比替康代谢产物细胞毒性和细胞内聚集的作用吋，发现P-糖蛋白、MRP1、MRP2对卢比替康和卢比替康代谢产物细胞毒性作用影响很小。BCRP野生型和R482T突变体过表达显示出了对卢比替康代谢产物的抵抗作用。