盐酸伊立替康

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1、【药品名称】注射用盐酸伊立替康【成分】主要成份是盐酸伊立替康。【性状】为淡黄色或黄色的疏松块状物或粉末。【药理毒理】药理作用伊立替康是喜树碱的半合成衍生物。喜树碱可特异性地与拓扑异构酶I结合，后者诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链结构解旋；伊立替康及其活性代谢物SN－38可与拓扑异构酶I－DNA复合物结合，从而阻止断裂单链的再连接。现有研究提示，伊立替康的细胞毒作用归因于DNA合成过程中，复制酶与拓扑异构酶I－DNA一伊立替康（或SN－38）三联复合物相互作用，从而引起DNA双链断裂。哺乳动物细胞不能有效地修复这种DNA双链断裂。

2、毒理研究遗传毒性：伊立替康和SN－38在Ames试验中均未显示出致突变性。伊立替康在CHO细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验中显示了致断裂作用。生殖毒性：在啮齿动物多次给药试验中，可见雄性动物生殖器官萎缩。雌性大鼠静脉注射14C一伊立替康，其放射性可透过胎盘屏障，大鼠和家兔试验中，可见艾力对胚胎和胎儿的毒性反应。大鼠静脉注射放射性标记的伊立替康后5分钟内，可在其乳汁中检测到放射性，给药4小时后乳汁中药物浓度可达到血药浓度的65倍；雌性大鼠在围产期静脉注射艾力可引起仔鼠学习能力和雌鼠仔鼠体重的下降。目前尚无足够的和严格控制的孕妇临床研究

3、资料，若患者在孕期使用艾力或在使用艾力期间怀孕，应被告之对胎儿的潜在危害。有生育可能的妇女在艾力给药期间应避免怀孕；母亲在接受艾力治疗期间应停止哺乳。致癌性：尚未进行伊立替康长期给药的致癌性研究，但进行了大鼠连续三周、每周一次静脉注射伊立替康2mg/kg和25mg/kg，然后恢复91周的试验（大鼠静脉注射伊立替康25mg／kg后，其Cmax和AUC分别约相当于人每周给药125mg／m2后的7倍和1.3倍）,结果显示，子宫喇叭口处子宫内膜间质息肉和子宫内膜间质肉瘤发生率的增加有明显的剂量依赖性。【药代动力学】文献报导，人体静脉注射艾力

4、后，伊立替康的血浆浓度呈常指数消除。平均消除半衰期为6～12小时，活性代谢产物SN－38的消除半衰期为10～20小时。因为其内酯和羟基酸是化学平衡的，故活性内酯和SN－38的半衰期与完整的伊立替康和SN－38的半衰期相近。在50～350mg／m2的剂量范围内，伊立替康吸收面积（AUC）与剂量呈线性递增关系：SN－38的AUC增加要小于剂量的增加。在90分钟内静脉滴注艾力后1小时内，活性代谢产物SN－38达到最大浓度。伊立替康与血浆蛋白的结合率为30％～68％，明显低于SN－38与血浆蛋白的结合率（大约95％）。伊立替康主要在肝内由羧

5、酸酯酶转化为活性代谢产物SN－38，后者代谢为葡萄糖甙酸，活性为SN－38的1/50～1/100（由体内细胞毒性检测）。体内分布不明；药物及代谢产物经尿排泄：伊立替康为11％～20％，SN－38＜1％，SN－38糖甙约3％。给药48小时后胆汁蓄积和经尿排泄的药25％～50％。【适应症】用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5－Fu化疗失败的患者，艾力可作为二线治疗。【用法用量】艾力推荐剂量为350mg／m2，静脉滴注30～90分钟，每三周一次。剂量调整：对于无症状的严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞计数＜500／mm3），中性粒细胞减少

6、伴发热或感染（体温超过38℃，中性粒细胞计数＜1000／mm3，或严重腹泻（需静脉输液治疗）的病人，下周期治疗剂量应从350mg／m2减至300mg／m2，若这一剂量仍出现严重中性粒细胞减少症，或如上所述的与中性粒细胞减少相关的发热及感染或严重腹泻时，下一周期治疗剂量可进一步从300mg／m2减量至250mg／m2。延迟给药：患者中性粒细胞计数未恢复至1500／mm3以上前请勿使用艾力。当患者曾出现过严重中性粒细胞减少症或严重胃肠道的不良反应如腹泻、恶心和呕吐时，艾力的使用必须推迟到这些症状，尤其是腹泻完全消失为止。疗程：本药应持续

7、使用直到出现客观的病变进展或难以承受的毒性时停药。特殊人群：肝功能受损的患者：当患者的胆红素超过正常值上限由（ULN）的1.0～1.5时，发生重度中性粒细胞减少症的可能性增加。对该人群应经常进行全血细胞计数。当患者的胆红素超过正常值上限1.5倍时，不可用艾力治疗。肾功能受损的患者：艾力不宜用于肾功能不良的患者。老年人：未对老年人进行过特殊药代动力学研究。但是，由于老年人各项生理功能，尤其是肝功能的减退机率很大，选择剂量时须谨慎。【不良反应】1．胃肠道：迟发性腹泻：腹泻（用药24小时后发生）是艾力的剂量限制性毒性反应，在所有听从腹泻处

8、理措施忠告的患者中20％发生严重腹泻。出现第一次稀便的中位时间为滴注艾力后第5天。有个别病例出现假膜性结肠炎，其中1例已被细菌学证实（难辨梭状芽胞杆菌）。恶心与呕吐：使用止吐药后10％患者仍发生严重恶心及呕吐。其他胃肠反应：腹泻及／或