盐酸伊立替康脂质体的制备及体内外评价

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1、独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的内容以外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果，也不包含为获得江苏大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：壬参位隽》I多年6月7日J，一J／-n，●，一学位论文版权使用授权书江苏大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复

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3、，经羟酸酯酶作用产生活性代谢产物SN．38，从而发挥疗效。盐酸伊立替康具有pH依赖性，在生理条件下，其内酯环结构易转变为无药理活性且毒性较大的羧酸盐形式。此外，盐酸伊立替康不良反应大，常表现为食欲缺乏、恶心、呕吐、腹泻、白细胞和中性粒细胞减少、贫血及血小板减少、脱发和乙酰胆碱能综合征等，因而限制了其临床应用。脂质体作为一种药物载体，将盐酸伊立替康包裹在脂质体酸性内水相中，可有效避免活性内酯环结构开环降解，增加其稳定性；另外，由于脂质体具有被动靶向性，提高抗肿瘤疗效，降低普通注射剂所产生的不良反应。本文以盐酸伊立替康为模型药物，制备盐酸伊立替康脂质体，以解决其临床应用中存在的问题，

4、旨在提高其用药的有效性及安全性。本文建立了测定盐酸伊立替康脂质体含量和包封率的高效液相色谱法(HPLC)和凝胶色谱法，该方法能准确测定脂质体中盐酸伊立替康的含量及其包封率。以大豆磷脂和胆固醇为材料，采用硫酸铵梯度法制备了盐酸伊立替康脂质体，以包封率为评价指标，对孵育温度、孵育时间、磷脂与胆固醇质量比、药脂比、硫酸铵浓度等进行单因素考察，在此基础上设计四因素三水平正交实验，筛选出制备盐酸伊立替康脂质体的最佳处方和工艺。对盐酸伊立替康脂质体的理化性质进行评价，结果表明盐酸伊立替康脂质体粒子呈球形或类球形，平均粒径为(73．474-5．33)nm，平均包封率为91．09％，在PBS(p

5、H7．4)中120h累积释放率达99％，具有明显的缓释作用。初步稳定性实验结果表明：盐酸替康脂质体于6。C±2℃放置1个月稳定性良好。体外细胞毒性试验显示，盐酸伊立替康脂质体对人结肠癌细胞株HT．29的生长抑制作用稍优于游离药物，IC50分别为28．12和32．98}tg／mL。作用机理研究盐酸伊立替康脂质体的制备及体内外评价表明，与游离药物相比，脂质体能增加药物的摄取。脂质体和游离药物均可将细胞阻滞于S期和G2／M期。药动学实验表明：与市售盐酸伊立替康注射液相比，盐酸伊立替康脂质体AUC显著增加，半衰期延长，具有一定的长循环效果。药效结果表明：相同剂量(20mg／kg)的盐酸伊

6、立替康脂质体组抑瘤效果较注射液组好，高剂量脂质体组(40mg／kg)抑瘤效果优于低剂量脂质体组(20mg／kg)，呈现量效关系。这些结果表明，盐酸伊立替康脂质体在抗肿瘤质量研究中具有潜在的应用价值。关键词：盐酸伊立替康；脂质体；硫酸铵梯度法；药动学；体内外活性Ⅱ江苏大学硕士学位论文Abstractlrinotecanhydrochloride(CPT-11)isoneofthecamptothecinderivatives．Itisawater-solubledrugwhichisusedforthetreatmentofmetastaticcolorectalcancer．It

7、isalsousedasasecond-linedrugforpatientswithchemotherapyfailureof5一Fubasedtreatment．Irinotecanwillhydrolysisinvivounderenzymeconditions，andthereactivemetaboliteSN-38playsatherapeuticeffect．However，irinotecanisapHdependentdrug，whichiseasilytend