盐酸拓扑替康脂质体的制备及体内外评价

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1、分类号UDCR944542密级公开编号10299S1115010@江薛大擎硕士学位论文盐酸拓扑替康脂质体的制备及体内外评价PreparationandinVitro／inVivoEvaluationofTopoteeanHydrochlorideLiposomes学生姓名：指导教师：专业名称：申请学位：论文答辩日期：2Q!垒．生．主旦．．独创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中已注明引用的内容以外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果，也不包含为获得江苏大学或其他教育机构的学

2、位或证书而使用过的材料。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：埯狡吞Q2口／够年占月弓日学位论文版权使用授权书江苏大学、中国科学技术信息研究所、国家图书馆、中国学术期刊(光盘版)电子杂志社有权保留本人所送交学位论文的复印件和电子文档，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文。本人电子文档的内容和纸质论文的内容相一致，允许论文被查阅和借阅，同时授权中国科学技术信息研究所将本论文编入《中国学位论文全文数据库》并向社会提供查询，授权中国学术期刊(光盘版)电子杂志社将本论文编入

3、《中国优秀博硕士学位论文全文数据库》并向社会提供查询。论文的公布(包括刊登)授权江苏大学研究生处办理。本学位论文属于不保密。学位论文作者签名：许未磊指导教师01口lq年莎月弓日日江苏大学硕士学位论文摘要盐酸拓扑替康(Topotecan，TPT)是喜树碱的一种半合成衍生物，具有良好的水溶性以及抗肿瘤活性。作为拓扑异构酶抑制剂，其结构中的内酯环与药理作用密切相关。与其他拓扑异构酶酶抑制剂一样，TPT的内环结构稳定性与pH值有关，在pH较高的条件下会转变为羧酸盐形式，从而失去活性。将药物与大分子药物载体通过共价键或者非共价键结合后可以有效增加内酯环稳定性。脂质

4、体作为药物传递与释放载体，可以有效地提高药物稳定性、对药物有缓释作用，同时脂质体制剂还具有一定的靶向性，可以增加细胞对药物的摄取，提高药效。本文采用硫酸铵梯度法制备了盐酸拓扑替康长循环脂质体，从体内、体外等方面对脂质体制剂进行了评价，考察了脂质体制剂对药物稳定性、细胞毒性、药动学以及组织分布方面的改进。本文分别采用HPLC方法以及凝胶色谱法用来测定脂质体制剂的药物含量以及包封率，并对建立的方法进行了考察，表明所建立的方法能够准确地测定盐酸拓扑替康脂质体中药物的含量以及包封率。以氢化磷脂(HSPC)、胆固醇以及聚乙二醇一二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(PEG-DSP

5、E)为材料，采用硫酸铵梯度法制备TPT脂质体，以包封率为考察指标，对制备脂质体的处方以及工艺进行优化以及筛选，包括磷脂与胆固醇比例、药物与磷脂比例、硫酸铵浓度、空白脂质体粒径大小以及水浴孵育时间和温度，从而确定最佳的处方以及制各工艺。对制备的脂质体制剂的外观、粒径分布及均匀度、制剂在体外的释放以及在不同稀释液中稳定性进行了考察。脂质体的平均粒径为69．63±5．33nm；多分散指数为0．117；平均包封率为93．14±1．52％；体外需要144h才能完全释放出来，表明具有明显的缓释作用；初步稳定性表明，TPT脂质体在4℃条件下放置3个月的稳定性良好，含量

6、、有关物质、包封率、粒径分布及pH值均无明显改变。体外细胞毒性表明盐酸拓扑替康脂质体以及游离药物高浓度时对A549细胞有生长抑制作用，脂质体的细胞毒性稍优于游离药物，其IC。。值分别为18．22和31．25“g·mL～，同时，从细胞凋亡、周期、坏死等方面对盐酸拓扑替康脂质体的作用机理进行了研究，结果表明，脂质体制剂能够促进细胞的凋亡和坏死，将细江苏大学硕士学位论文胞阻滞在S期和62／M期。体内药动学及组织分布表明，盐酸拓扑替康在动物体内没有蓄积作用，与游离药物相比，脂质体制剂显著增加了药物在血液中的循环时间，血浆AUC是游离组的61．17倍，同时，脂质体

7、制剂还改变了药物在小鼠体内的分布情况，通过PEG修饰，减低了肝脏、脾脏对药物的摄取，在肺部的聚集量增加，显示具有一定的肺部靶向性。关键词：盐酸拓扑替康：脂质体：硫酸铵梯度法：体外细胞毒性：药动学：组织分布Il江苏大学硕士学位论文AbstractTopotecanhydrochlorideisawater-solublederivateofcamptothecin，hasgoodanti—canceractivityduetotheinhibitionofTopoisomerase，whichhasbeenconfirmedhavingcloselyrel

8、atedtoitslactonestructure．Likeothercampt