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1、国外医学药学分册 2004年2月 第31卷第1期·7·抗肿瘤药伊立替康的研究进展王丽焱综述 汤致强审校(中国协和医科大学/中国医学科学院肿瘤医院药剂科,北京 100021)摘要:抗肿瘤药伊立替康是一种S期特异性的半合成可溶性喜树碱类衍生物,它通过抑制拓扑异构酶Ⅰ,干扰DNA复制和细胞分裂。无论是用于一线治疗,还是在氟尿嘧啶治疗失败后的二线治疗,伊立替康都显示了对于转移性结直肠癌的抗肿瘤活性。本文就伊立替康的作用机制、构效关系、药代动力学、毒副作用及临床试验等方面进行了综述。关键词:伊立替康;拓扑异构酶Ⅰ;结直肠癌中图分类号:R979.1文献标识码:A文章编号:100120
2、971(2004)0120007205 伊立替康(irinotecan,CPT211)是细胞毒类药物TopoⅠ和TopoⅡ,主要解决DNA分子内在的拓扑限新家族,喜树碱类中上市的新药物之一。早在1966制。TopoⅠ通过暂时切断其中的一条单链而使DNA年,人们就已经从中国植物喜树里提取出具有抗肿超螺旋结构解旋,TopoⅡ则切断双链。由于TopoⅠ瘤活性的物质喜树碱,但由于其水溶性较差及难以抑制剂具有很多优越性,该酶已成为设计新型抗癌预测的严重毒性,限制了其进一步应用,研究一度中药物的重要靶酶。断。直到1985年,由于分子生物学的进展才阐明了TopoⅠ抑制剂并不直接抑制该
3、酶的催化活性,喜树碱的作用机制和特殊靶点DNA拓扑异构酶Ⅰ而是通过阻断酶与DNA反应的最后一步,即DNA(topoisomeraseⅠ,TopoⅠ)。这些发现及临床药理学在切口部位的重新结合而起效的。TopoⅠ抑制剂进研究的深入,激发了设计高效、水溶性好的喜树碱入细胞后,不能与DNA直接发生作用,而是与Topo2类似物的高潮,CPT211就是这些研究成果中的DNA复合物共价结合形成Topo2药物2DNA复合物,一个。并稳定这一复合体。抑制DNA重连步骤,导致DNACPT211由日本研制开发,1987年开始Ⅰ期临床链的断裂,进而出现细胞凋亡。试验。为了明确其治疗实体瘤的价值
4、,在全球范围CPT211作为TopoⅠ抑制剂,与传统的酶抑制剂内开展了大量的研究。大规模Ⅲ期临床试验表明,不同,它并不阻碍TopoⅠ的结合,而是将这种核酶它是治疗转移性结直肠癌的有效药物,对氟尿嘧啶转变成对DNA有害的物质。即TopoⅠ的浓度越高,耐药病例仍有效。目前,该药已获得美国FDA和欧对药物就越敏感。研究表明,多种肿瘤细胞,特别是盟的共同批准,在全球100多个国家上市,它是美国结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等细胞内的TopoⅠ含量大FDA40多年来继氟尿嘧啶(52FU)以后再次批准用大高于正常组织,尤其在S期肿瘤细胞中活性大幅于转移性结直肠癌一线治疗的化疗药。该药于度提高
5、,因此,抑制TopoⅠ的药物可以选择性抑制2001年3月在中国上市,国内有关报道相对较少。增殖期肿瘤细胞DNA复制,具有较好的选择性。这本文就CPT211的作用机制、构效关系、药代动力学、些结果为CPT211的临床应用提供了理论基础。毒副作用及临床试验等方面进行综述。2 构效关系1 作用机制CPT211有一个与喜树碱类似的五环化学结构,喜树碱类药物是通过抑制细胞存活中一种必需酶DNATopoⅠ来实现其细胞毒作用的。Topo在生在这个五环中的C7位上加入一个乙基,并在C10位物体内广泛存在,参与DNA复制、转录、重组、修复上加了一个双六氢吡啶酸链,从而使这一复合物具等关键的
6、核内过程。Topo在真核细胞中分为二类,有可溶性,并与其他衍生物区别开来。CPT211在体内经羧酸酯酶的催化作用,脱去 收稿日期:2003205206C10位基团,代谢成活性产物72乙基2102羟基喜树碱·8·ForeignMedicalSciencesSectiononPharmacy2004Feb;31(1)(SN238),其抗癌活性为前者的100～1000倍。通过色谱(HPLC)法,采用荧光检测器进行测定[4,5]。在对CPT211和SN238构效关系进行研究,阐明了维持这些文献中,样品的处理方法主要包括固相提取和[1]该药细胞毒性和可溶性所必需的结构特征:(1)沉
7、淀蛋白两种。使用的沉淀剂有高氯酸∶甲醇(1∶1)C-110位以2OH取代的喜树碱是高效低毒化合物;(2)A和乙腈∶1mmol·L磷酸(90∶10)。其中高氯酸和磷环用较大基团取代后活性降低;(3)A和B环的刚性酸除了用于沉淀蛋白外,还可作为酸化剂改变样品平面结构对喜树碱生物活性有重要影响,可使活性pH值,使其全部转化成内酯形式,然后进行药品总增强;(4)C5位以-OH,-OCOCH3和-C2H5等取代浓度的测定。因为有研究表明,根据内酯与总浓度后活性完全消失,可能是位阻增加,阻碍B环与计算得到的AUC的比值在病人间是恒定的。在
