亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与血脂水平和冠心病

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1、亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性与血脂水平和冠心病【摘要】亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)代谢的关键酶之一。它在叶酸代谢、DNA甲基化和DNA合成等方面起重要作用。MTHFR基因突变引起酶耐热性和活性降低，导致叶酸水平降低，血浆Hcy浓度升高和DNA低甲基化，从而造成一系列病理改变，引发多种疾病。MTHFR有多种突变类型，本文对MTHFRC677T多态性及其与血脂水平和冠心病关系的研究进展作一综述。【关键词】亚甲基四氢叶酸还原酶;基因多态性;脂质;冠心病　亚甲基四氢叶酸还原酶

2、(MTHFR)是叶酸和同型半胱氨酸(Hcy)代谢的一个关键酶。它的主要生化功能是催化还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酶磷酸(NADPH)介导的从5，10-亚甲基四氢叶酸到5-甲基四氢叶酸的还原反应。5-甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应。自1994年Goyette等首次将人类MTHFR基因成功克隆并定位以来，MTHFR基因及其多态性的研究引起了人们的广泛关注。已有研究发现MTHFR基因存在多种突变类型，本文综述MTHFRC677T基因多态性及其与血脂水平和冠心病关系的研究进展。　　

3、1MTHFR的基因结构和生化特点　　1.1MTHFR的基因结构人类MTHFR基因位于染色体1p36.3，基因克隆全长17kb，包含11个外显子和10个内含子，外显子的长度分别为99～252bp，内含子的长度分别为192～981bp，其cDNA序列长2.2kb。该基因的编码产物是含有656个氨基酸残基、相对分子质量为150kDa的同源二聚体，其氨基酸序列高度保守，与鼠MTHFR基因具有90%同源性。MTHFR基因可能存在表达上的复杂性，还发现了一个相对分子质量为77kDa的亚基，说明MTHFR存在同工酶[1

4、]。　　1.2MTHFR的基因分布及功能MTHFR是重要的一碳单位代谢酶，相对分子量为74.5kD，主要存在于动物的肝脏中，参与体内Hcy和甲硫氨酸之间的循环。它将体内的5，10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是组织和血清叶酸的主要形式，参与体内多种重要的生化反应，比如嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA、RNA和蛋白质的甲基化提供甲基，影响DNA代谢。另一方面血清叶酸和维生素B12水平与血浆Hcy水平呈负相关，Hcy合成和代谢途径及其相关的酶系统缺陷、营养缺乏(叶酸、维生素B12和维生素

5、B6)都可引起高Hcy血症。5-甲基四氢叶酸作为甲基供体，在甲硫氨酸合酶的催化下，以维生素B12为辅酶，使血液中同型半胱氨酸发生再甲基化，生成甲硫氨酸，从而维持血浆Hcy的正常水平。许多研究表明，正常的MTHFR活性能够保持叶酸和甲硫氨酸循环的有效性，保证DNA合成和甲基化的正常进行，并维持体内Hcy的正常水平。相反，MTHFR酶活性的改变会导致5-甲基四氢叶酸生成障碍，引起高半胱氨酸血症、高半胱氨酸尿症和血浆低甲硫氨酸，同时也会影响DNA合成和甲基化，从而造成一系列病理改变，引发多种疾病。　　1.3MT

6、HFR基因C677T多态性到目前，已发现MTHFR基因有多种突变类型，不同的基因突变类型对MTHFR的酶活性和热稳定性产生不同的影响。1994年，Goyette等首次发现了MTHFR基因的3个突变位点，其中有2个错义突变和1个无义突变。次年，Fross等在冠心病患者体内发现了MTHFRC677T突变位点。它是目前发现的MTHFR基因最常见的不耐热错义突变，不易受外界环境的影响，是单核苷酸多态性位点(SNP)。该位点位于MTHFR基因第4个外显子叶酸盐结合位点上，该基因677位密码子胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(

7、T)置换，从而使编码的丙氨酸被缬氨酸替代，同时产生了一个HinfI和TaqI的限制性酶切位点。C677T位于MTHFR催化区域，该突变直接影响MTHFR的活性和耐热性，表现为不同程度的酶活性和耐热性降低。　　2MTHFR基因C677T多态性与血脂水平的关系　　2.1MTHFR基因C677T多态性与Hcy的关系研究发现，MTHFR不同基因型的热敏感性不同(P<0.05)，CC、CT和TT基因型在加热到46℃5min后，MTHFR平均剩余活性分别为67%、56%和22%[2]。可见，MTHRFC677T

8、突变使其活性下降，热敏感性增高，从而使Hcy转硫基和甲基化过程出现障碍而诱发疾病。Arai等[3]的研究证实，TT基因型个体有较高的血浆Hcy水平，且男性更加明显。因此MTHFR基因C677T多态性，可作为Hcy代谢的一种生物标志物，无论是T纯合子还是杂合子，血浆Hcy水平均明显高于野生基因型，T纯合子Hcy水平高于杂合子。但也尚存争议[4]。另外，MTHFR基因C677T突变同体内叶酸水平也存在相关性。据报道，TT基因型比例