ipf的药物治疗进展

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1、IPF的药物治疗进J南宁市第一人民医院呼吸内科530022摘要：IPF（idiopathicpulmonaryfibrosis,IPF）是一种发病原因及机制不明，局限于肺部的慢性致纤维化性间质性肺炎，组织学或/和影像学表现为普通型间质性肺炎。普通型间质性肺炎预后差，是一种慢性、不可逆性、高度致死性肺部疾病，其发病率有明显增长趋势。至今，在IPF治疗药物临床研究中，尚没有一种药物对IPF的疗效是确切的。然而，国内外专家、学者在轻度至中度IPF患者治疗药物临床研究中发现，通过减少肺通气功能恶化、减缓疾病进展，这毫无疑问是一个重大成就，木文就I

2、PF药物治疗进展做如下综述。关键词：IPF;药物治疗IPF是一种发病原因及机制不明，局限于肺部慢性致纤维化性间质性肺炎，组织学或/和影像学表现为普通型间质性肺炎。普通型间质性肺炎预后差，是一种慢性、独立性、不可逆性、高度致死性肺部疾病，其发病率有明显增长趋势［1］。至今，对于IPF的治疗，国内外尚无有效肯定药物治疗。随着国内外研宄者对IPF病因及发病机制的深入研究以及分子生物学技术的应用，临床或实验证明部分药物对IPF治疗有新的发展，木文就IPF药物治疗进展做如下综述。1.抗炎治疗糖皮质激素、免疫抑制剂/细胞毒类药物：传统理论认为糖皮质激

3、素通过抑制炎症细胞浸润，抑制成纤维细胞的分化和增殖，从而达到延缓肺间质纤维化进展；有研究［2］显示，激素对周边分布的病灶治疗效果好，而对多灶或弥漫分布的病灶效果差，更多研宄［2、3、4］提示大部分患者对糖皮质激素治疗反应不佳。但有研究［5］显示：他克莫司联合激素（甲基波尼松龙）冲击治疗IPF急性加重期可缓解症状，改善预后。而在2011年3月，由美国胸科协会（ATS）、欧洲呼吸协会（ERS）、H木呼吸协会GRS）、拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合发表的IPF诊治指南［1］(简称2011年IPF诊治指南)中指出糖皮质激素治疗特发性间质纤维化急

4、性加重期患者推荐程度为弱推荐，而在IPF稳定期，强烈不推荐单用糖皮质激素或糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗。1.抗纤维化2.1吡非尼酮IPF的发病机制冇多种，其中一种机制认为由于端粒酶缩短,衰老加速，分泌与衰老相关的物质，产生纤维化介质，表面活性剂异常和内质网应激，导致肺泡上皮前体细胞耗尽从而引起上皮再形成缺陷，从而引起纤维化形成。毗非尼酮的作用机制尚不完全清楚。研究结果显示，毗非尼酮能减少对多种刺激引起的炎症细胞积聚，减弱成纤维细胞受到细胞生长因子如转化生长因子β(TGF-β)和血小板衍生生长因子(PDGF)刺激后引起的

5、细胞增殖、纤维化相关蛋白和细胞因子产生以及细胞外基质的合成和积聚，从而抑制肺间质纤维化,改善肺功能。邵明香等［6］等报道毗非尼酮吸入制剂毗非尼酮-RP奋更好的安全范围，能够代替毗非尼酮治疗IPF。考虑到毗非尼酮的药物成本高以及副作用，而对减缓疾病进展效果不其理想，因此在新近IPF诊治指南中，部分IPF可试用毗非尼酮治疗。关于毗非尼酮的疗效和安全性，最近2014年4月份King等［7］报道ASCENDIII期研究，在这期研究中，我们随机分配555例IPF接受UI服毗非尼酮(2403毫克/天)或安慰剂治疗52周。符合条件的患者，由研究中心确诊

6、为IPF,并iL年龄在40岁到80岁之间，入选标准为：肺功能FVC(FVC)占预计值的50%到90%,—氧化碳弥散量(DLCO)占预计值30%到90%,—秒用力呼吸容职(FEV1)比FVCS80%,并且6分钟步行距离不少于150米；主要的研究终点为52周内FVC的变化或死亡，次要终点为6分钟步行距离(6MWT)、无进展生存期(PFS)、呼吸困难和任何原因引起的或者由IPF引起的死亡。与安慰剂组相比，在毗非尼酮组患者FVC值比预测值绝对下降10%以上的患者或去世的患者相对减少47.9%,FVC值比预计值没有下降的患者相对增加了132.5%,

7、P值均小于0.001.。此外毗非尼酮组能减少步行下降距离(P=0.04)和改善无进展生存期(P<0.001)。但是在呼吸困难评分和死亡率的发生比较上，两者没有明显差异。时隔一年，由P.Spagnolo等评述［8］，从ASCEND研究和DOMINIQUEVALEYRE等报道［9］两个CAPACITY即（PIPF-004和PIPF-006）的研究数据来看，在1年内，毗非尼酮组降低全因死亡率和IPF相关性死亡率与安慰剂相比分别为48%（p=0.01）和68%（p=0.006）。2.2尼达尼布：-•种U服给药的三重酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括血小板

8、源生长因子、血管内皮生长因子（VEGF）和碱性纤维母细胞生长因子（bFGF）,也可抑制MAPK和Akt激活。尼达尼布可针对参与肺纤维化病理机制的生长因子受体发挥靶向作用，最重要的生长因子受体包