肺癌药物治疗进展

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1、如今肺癌不仅是肿瘤相关死亡率屮排名第一的疾病，也是全球最常见的肿瘤。每年大约有超过180万例新增肺癌病例（所有肿瘤中占13%）和160万例肺癌相关死亡病例（所有肿瘤屮占19.4%）o发达国家的肺癌发病率不断下降，但在莫他地区，月市癌的发病率仍不断上升，因此肺癌控制是一个全球性的健康问题。NSCLC大约占了所有肺癌病例的85%,预计将来这一比例可能会进一步提高。由于NSCLC的侵袭性生物学特性且缺乏有效筛查方案，因此NSCLC患者往往在诊断时已经是晚期。几十年来，以钳为基础的化疗是NSCLC唯一的全身治疗方案，这使得NSC

2、LC中位生存时间只有8-10个月。过去儿年屮，研究发现可以根据肿瘤组织学特点和前四个周期化疗反应来调整化疗方案，这使得化疗后患者的转归有所改善。更重要的是，对肿瘤分子生物学机制的进一步理解及在此基础上采用新的NSCLC生物疗法，这些均使得NSCLC的治疗朝前迈进了一人步。冃前，已了解了至少10个MSCLC相关分子牛物标志物，超过50%的NSCLC病例都和某个已知分子牛物标志物相关。最近的研究在非鳞癌"SCLC中取得了重大进展。而通过进一步对MSCLC进行基因分类，生物靶向药物日前也已开始运用在鳞癌治疗中。本篇综述会具体介

3、绍晚期NSCLC全身抗肿瘤治疗的最新进展，同时详细阐述目前的最新治疗方案。致癌基因靶向疗法过去十年屮，大量研究进-步明确了肺癌的生物学机制。这些研究成果被成功引入到肺癌治疗的研究屮，最重耍的是，这些研究成杲在临床实践屮也发挥了积极作用。目前认为，分子水平的改变导致半数以上NSCLC的发生、维持和发展；这一观点也进一步推动了新的致癌基因靶向药物和治疗方案的出现。目前已有大量新的生物靶向治疗方案正在临床试验过程小，而更多的生物靶向药物正在研发中。一些致癌基因靶向疗法及牛物标志物检测方法已运用到临床实践中。精心设计和良好完成的

4、前瞻性临床试验已反复证明和确认，那些有着ERFG基因激活突变或间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排的肿瘤患者可以各白从EGFR和ALK络氨酸激酶抑制剂（TKI）小获益。这会在下文屮进一步详细说明。1）EGFR靶向治疗第一代EGFRTKIs,吉非替尼和丿也洛替尼，一开始使用时并未对NSCLC患者进行筛选，因此和化疗相比，其疗效一般。后期研究发现，EGFR基因的络氨酸激酶区域中体细胞突变是NSCLC致癌驱动因子，这一结果推动了进一步的临床研究。对前瞻性随机研究（EGFRTKIs在未进行分子水平选择的NSCLC患者中使用的研究）

5、数据进行回顾性分析显示，EGFR激活突变是EGFRTKIs治疗有效与否的强有力的预测标志物。EGFR的激活突变在非吸烟者、女性、亚裔和腺癌患者屮最常见，但并不仅限于上述人群。外显子19的框内缺失和外显子21的点突变（L858R）是最常见的EGFR激活突变，这些突变会使肿瘤细胞对EGFRTKIs反应敏感性增高。10%的EGFR突变病例会存在罕见突变，如新牛T790突变和外显子20插入，尚不清楚这些突变对EGFRTKIs的反应敏感性和耐药性情况的影响。过去几年中，7个人规模前瞻性随机临床研究均证实EGFRTKIs作为一线治疗

6、EGFR突变NSCLC的药物，其疗效优于化疗。这一结论首先是i+lIPASS这个具有里程碑意义的研究所证实的。IPASS的研究对象为亚洲腺癌患者，该研究发现化疗和吉非替尼均能显着改善患者有效率（RR）和无进展生存期（PFS）；但对EGFR突变患者，吉非替尼疗效优于化疗。值得注意的是，IPASS研究显示，和化疗相比，野生型EGFR患者使用吉非替尼RR显着下降，PFS也明显缩短，这说明野生型EGFR对EGFRTKIs疗效较差。这7个研究均-•致发现，对于EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，相较化疗，使用EGFRTKI治疗R

7、R更高（从56%到83%）中位PFS更长（从9.2到13.1个月）。和化疗组相比，EGFRTKIs治疗组细胞毒性更低，患者生活质量更好。虽然部分试验中EGFRTKI组和化疗组在总牛存率（0S）上无显着统计学差异，但这些研究小EGFRTKI组的晚期肺癌患者仍表现出令人卬象深刻的长屮位OS,从19.3个月到最高的35.5个月不等。这是因为数个研究的0S受到了高交叉率的混淆：不少研究小，若化疗无效，94.6%的患者会转而接受EGFRTKI治疗。最近一个研究首次指出，相较化疗，使用EGFRTKI一线治疗NSCLC患者可使OS显着

8、提升：对LUX-Lung3和LUX-Lung6研究的汇总分析显示（共纳入631名患者，均有相同的EGFR突变［Dell9和L858R］）,相较化疗,使用阿法替尼治疗可使0S显着提高（虽然和化疗组之间存在有70%的交叉率）。基于这些数据，对于EGFR激活突变的晚期NSCLC患者，EGFR靶向治疗是H前首选的标准全身治疗