肺癌脑转移的药物治疗进展

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1、肺癌脑转移的药物治疗进展河南省肿瘤医院 作者：郭仁红　 2014-1-29     肺癌脑转移发生率占所有实体瘤脑转移的40％~60％，其生物学行为侵袭性强，预后差，常伴患者生活质量的下降。目前，针对脑转移的治疗手段有限，孤立病灶多采用手术或立体定向放疗，而多发病灶，则以全脑放疗为主。由于血脑屏障的天然阻隔作用使得药物治疗一直居于比较次要的地位。理论上，肺癌发生脑转移后，血脑屏障会部分破坏，有利于药物的渗透。但临床实践中，无论是对脑外病灶敏感的药物还是能够完全透过血脑屏障的化疗药物，如亚硝脲类、VM-26等，疗效并不理想。而近年来涌现出的一些新药，如替莫唑胺、培美曲塞以及小分子酪氨酸激酶抑制剂

2、，无疑为脑转移患者带来了一线曙光。   替莫唑胺同步放化疗治疗脑转移疗效显好，替莫唑胺（TMZ）是一种新型的咪唑四嗪类烷化剂，口服吸收完全，生物利用度高，可透过血脑屏障，其在脑胶质瘤中的疗效已获证实，在肺癌等实体瘤脑转移中的疗效亦初显端倪。一项意大利的Ⅱ期研究评价了TMZ单药标准治疗（150~200mg/m2/d,d1~5,    每28天重复）作为非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移挽救治疗的疗效。研究入组30例NSCLC患者，结果显示，脑转移灶客观缓解率（ORR）为10％，总体的至疾病进展时间（TTP）和总生存期（OS）分别为3.6个月和6个月，其中获得客观缓解的患者TTP和OS分别达到了11

3、~19个月和14~24个月。另外一项Ⅱ期研究采用TMZ每日低剂量（75mg/m2/d,d1~21，每28天重复）的方式治疗复发难治的NSCLC，其中合并脑转移的患者占39％，疾病控制率（DCR）为16.2％，TTP和OS分别为2.4个月和3.3个月。这两项临床研究均显示TMZ作为NSCLC脑转移二线以上的治疗有一定疗效，值得开展Ⅲ期临床研究。    TMZ联合放疗治疗脑转移同样显示出较好的疗效。法国一项Ⅱ期临床研究对50例脑转移的NSCLC患者采用TMZ联合顺铂化疗序贯全脑放疗，结果显示ORR为16％，TTP和OS分别为2.3个月和5个月。而另外两项关于TMZ同期放化疗的Ⅱ期临床研究显示，OR

4、R达到了45％~57.6％，OS更是达到了12~13个月。这几项研究提示同步放化疗可能优于序贯化放疗或单一化疗。
另外，TMZ对于脑转移的预防可能也有一定的作用。有研究显示，TMZ联合拓扑替康治疗NSCLC，仅有8％（3/37例）的患者最终出现了脑转移，远远低于其他文献报道的50％的脑转移发生率，提示TMZ可能具有潜在的预防脑转移的作用。TMZ在肺癌脑转移治疗所显示的作用，值得开展进一步的临床试验。基于TMZ在脑瘤和各种脑转移中的表现，2009版NCCN指南将其作为脑部肿瘤的化疗选择之一予以推荐。    培美曲塞治疗脑转移的潜能值得进一步探讨：晚期非鳞NSCLC治疗过程中经常发生症状性脑

5、转移。基于培美曲塞在非鳞NSCLC的治疗优势，近期对两项随机大型临床研究（JMDB,JMEI）进行了回顾性分析，以评估脑转移的发生情况。一项研究为培美曲塞/顺铂对比吉西他滨/顺铂一线治疗晚期NSCLC的临床试验（ScagliottiJCO2008，1725例），另一项为培美曲塞对比多西他赛二线治疗晚期NSCLC的临床研究（HannalocatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(Wuzhensaidinform

6、ationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcameJCO2004，571例）。结果显示，培美曲塞可降低非鳞癌晚期NSCLC患者症状性脑转移的发生率（3.0％vs.7.3％，P<0.001），虽然是回顾性研究，只能对症状性脑转移进行分析，但仍反映出培美曲塞可有效抑制非鳞癌晚期NSCLC患者脑转移的发生。另有小样本研究分析显示，培美曲塞治疗39例晚期NSCLC脑转移的疗效，其有效率为38.4％，疾病控制率为69％,显示出该药对脑转移治疗的良好潜能，但需要进一步前瞻、多中心临床研究来证实。酪氨酸激酶抑制剂（分子

7、靶向治疗药物：易瑞沙，特罗凯，埃克替尼等）治疗前景较好。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在肺癌治疗中的地位已经明确，因其分子量小，易透过血脑屏障，有望成为肺癌脑转移的有效治疗药物。目前，已有多项研究证实其在肺癌脑转移中的有效性，其中研究较多的是吉非替尼。    日本的一项研究回顾了14例同时存在颅内和颅外转移的NSCLC患者，经吉非替尼治疗后，7例（50％）患者脑外病灶获得客观缓解，其中6例同时获得了脑