胆碱能抗炎通路研究进展

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1、胆碱能抗炎通路的研究进展2011-02-2211:51【大中小】【我要纠错】　　多脏器功能衰竭（MOF）是指机体遭受严重创伤、休克或感染之后同时或序贯发生两个或两个以上脏器功能障碍或衰竭的临床综合征[1].自1973年Tilney等人[2]和1975年Baue[3]分别提出“序惯性全身衰竭”和“序惯性进行性系统衰竭”的概念三十余年以来，有关MOF发病机制进行了大量基础研究，目前认为，MOF发病机制主要是机体遭受攻击后炎症介质“瀑布效应”，炎症反应失控和免疫功能紊乱所致[4-6].　　经典MOF病理生理过程[7-10]：①感染、创伤等危险信号（如内毒素）被机体免疫细胞和内皮细胞Toll样受体

2、（TLR）、肽聚糖识别蛋白、细胞内模式识别受体等感知；②将信号传递至MyD88等衔接蛋白，激活细胞内接头蛋白-白介素1受体相关激酶（IRAK）、肿瘤坏死因子受体相关因子（TRAF）等，从而激活核转录因子NF-κB进入细胞核；③NF-κB启动基因调节系统上调促炎症介质（如TNF-α、IL-6、粘附分子）的表达；④原始释放的促炎症介质可以正反馈放大NF-κB的活性，触发次级炎症介质的产生和释放，即启动炎症“瀑布”反应；⑤组织细胞线粒体失能、细胞低氧性损伤与死亡；⑥脏器功能受损，多脏器功能障碍。　　但迄今为止，我们尚不能很好地回答“宿主在受到病原微生物等危险因素攻击时产生的病理生理改变对机体是究

3、竟有益的、还是有害的？”、“为什么目前抗炎症介质等免疫调节疗法大多数没有显示其预期的疗效？”。鉴于此，我们有必要对MOF的发病机制进行重新认识和思考。　　1.双重打击学说　　上世纪八十年代Meakins[11]首先提出了损伤后MOF的二次打击模型（Two-hitmodel），他认为休克、创伤、烧伤（第一次打击）等因素激活机体免疫系统，内毒素释放入血（肠源性脓毒血症）成为第二次打击的触发因素，可迅速造成远端多个器官功能障碍，导致MOF的发生。最新研究表明，人类免疫系统具有通过有限的受体——模式识别受体（Patternrecognitionreceptor，PRR），快速识别大量不同危险信号并

4、产生应答的能力，如当发生创伤时机体通过损伤相关分子模式（Damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs）激活自身免疫系统，触发系统性炎症反应[12].随后肠源性脓毒血症、组织坏死的残存物质、机械通气相关肺炎、输血、腹腔间隔综合征等因素扮演第二次打击角色[13，14]，致使预激的炎性细胞进一步激活，致使全身炎症反应加剧、免疫失协调，MOF随即发生。　　根据上述理论，许多专家认为肠道是启动MOF的发动机[15，16]，具体表现在以下三个方面[13，15，16]：①肠粘膜灌注下降、氧化应激增加、炎症细胞因子刺激等因素均可导致肠上皮细胞紧密连接破坏，肠粘膜通透性增

5、加；②肠相关淋巴样组织因肠内营养缺失等因素分泌IgA功能下降，机体更易出现肺炎等感染性并发症；③在严重应急情况下，肠道共生菌群产生“群体感应分子”，激活毒力基因，对机体产生不利影响，如细菌粘附至肠上皮细胞诱导肠粘膜源性细胞因子释放、肠上皮细胞紧密连接通透性增加、中性粒细胞激活、上皮细胞凋亡等。Magnotti等[17]认为创伤、休克时急性肺损伤与肠源性细胞因子通过肠系膜淋巴到肺脏有关；国内陈德晖等[18]研究也证实两次打击致多脏器功能障碍综合征动物模型中炎症介质表达明显升高，TNF在肺组织中呈强阳性表达；如提前阻断肠系膜淋巴回流则可预防休克和创伤后急性肺损伤的发生[19].　　2.自我保护

6、机制假说　　研究显示，在MOF发病机制中起关键作用的炎症介质在生物进化中极为保守，如单细胞生物和人类的TNF-α、IL-1、IL-6具有高度同源性[20].单细胞生物在遭受外界攻击时，分泌TNF-α、IL-1等细胞因子进行防御反应；机体分泌炎症介质的原始动机被认为是本能的防御机制，但也正是这些活性物质参与休克、创伤、脓毒血症时“脏器功能衰竭”的病理生理过程，对于这一矛盾的现象，很多学者用“过度炎症反应、免疫功能紊乱”来解释并不令人信服，而最近的一些研究则给我们新的提示：严重创伤、休克、感染时“MOF”的发生是机体主动防御反应的结果，并非以细胞死亡为主要特征[21].　　MOF时基本病理生理

7、改变是细胞呈“冬眠样反应”，处于低代谢状态，以免组织细胞出现生物能量衰竭和ATP耗竭，临床上表现为：“多脏器功能不全”，这被认为是机体在严重炎症应激时所采取的保护性适应性反应[22].线粒体在细胞“冬眠样反应”中起核心作用，越来越多的证据表明线粒体功能损伤/抑制参与MOF病理生理过程[23].在MOF后期，线粒体走出冬眠状态，并额外产生新的线粒体提供足够的能量以恢复机体能量代谢[21]，有趣的是，MOF存活患者绝大多数脏