胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值

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1、胆碱能抗炎通路的调节作用与应用价值【关键词】炎症反应；胆碱能抗炎通路；神经源性乙酰胆碱受体严重创伤、休克及感染打击可迅速引起机体的应激反应，激活神经内分泌系统，接着动员全身的免疫系统参与应激。它们之间以网络机制相互影响，促进自身的反应机制和网络系统恢复平衡，以确保机体成功承受打击。如果忽视了神经内分泌及免疫之间的整体特性，不分时机地单一针对机体的某一方面进行调控，有可能出现新的人为的紊乱，结果适得其反。以往许多脓毒症干预治疗Ш期临床试验失败也证明了这一点。因此，充分认识机体反应的神经-内分泌-免疫网络机制，对于深入阐明脓毒症的发生与发展机制，寻求新的治疗措施具有十分

2、重要的意义［1］。机体在受到感染和损伤打击时，通过高度保守的内源性机制调节天然免疫反应程度，使致炎和抗炎反应趋于平衡，从而维持内环境稳定。炎症反应不足或过度均可引起病理性并发症。免疫缺陷时，缺乏适当的炎症反应会导致感染率增加或继发感染；而过度反应又会引起促炎介质大量释放，形成全身性炎症反应，导致严重的病理性并发症如脓毒症和自身免疫性疾病，从而对机体造成比原发打击本身更重的损伤。因此机体炎症反应的强度必须受到精细的调节。近年来发现，神经系统通过迷走神经能够显著、快速地抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子（TNF）α的释放，减轻全身性炎症反应。该生理机制被称为胆碱能抗炎通路（ch

3、olinergicantiinflammatorypathobilitygroupbox1protein,HMGB1）的释放。我们新近的研究显示，HMGB1不仅是体内重要的晚期促炎因子，而且与机体细胞免疫功能紊乱有关，HMGB1很可能是介导创伤脓毒症病理过程中失控性炎症反应和免疫功能障碍的重要调节因子［7］。通过对HMGB1进行干预的研究，将为寻求调节严重创伤后炎症反应与免疫应答过程的可能提供新思路。有资料证实，烟碱能抑制HMGB1从核内向胞质的转移及向胞外的释放，并与NFκB的活化相关。在小鼠内毒素血症模型中，LPS处理前30分钟和处理后20小时给予烟碱可以

4、明显提高小鼠存活率。进一步实验发现，烟碱延迟给药（严重腹腔感染24小时）可明显减轻脓毒症的症状和体征，血清HMGB1水平降低60%，并显著改善动物预后［8］。烟碱不仅减少LPS介导HMGB1的释放，还以浓度依赖方式抑制TNFα激活巨噬细胞释放HMGB1。这些结果给我们两方面的启示：①NFκB途径活化介导TNFα合成和HMGB1的释放是炎症反应的关键环节，因此胆碱能激动剂——烟碱不仅对内毒素血症及多种细菌感染所致脓毒症有效，也可阻断其他相关的炎症反应失控，如风湿性关节炎和溃疡性结肠炎中TNFα生成和HMGB1释放。实际上烟碱已用于溃疡性结肠炎的治疗，随机、对照

5、临床试验显示疗效明显。②烟碱可以在TNFα产生后给予，应用其救治已经发生的脓毒症具有较适宜的时间窗。2.2胆碱能抗炎的信号通路在已经确定的细胞内信号转导通路中，NFκB、丝裂原活化蛋白激酶（Mitogenactivatedproteinkinase,MAPK）及JAK激酶/信号转导和转录激活子(signaltransducerandactivatoroftranscription,STAT)通路与脓毒症发生、发展中促炎介质的表达密切相关，其中MAPK和NFκB是巨噬细胞活化的重要途径［9］。许多炎症反应的效应分子及细胞因子的作用都集中在NFκB的活化，同时N

6、FκB也是调控众多细胞因子及其他炎症介质表达的转录因子，在脓毒症及自身免疫性疾病中起核心作用。有资料证实，LPS刺激后巨噬细胞NFκB与DNA的结合活性增加，但该效应明显受到胆碱能N受体激动剂烟碱的抑制。由于α7nAChR的特异性抑制剂可恢复NFκB的活性，因此认为这一作用是通过α7nAChR介导的。另据报道，烟碱减少人脐静脉内皮细胞在TNFα作用15分钟后NFκB的核转移，进一步观察证实烟碱可增加胞质中IκBα和IκBε水平。目前已有的证据表明，胆碱能激动剂烟碱依赖α7nAChR，抑制LPS所致NFκB信号转导途径活化，但不影响MAPKs系统，因为LP

7、S激活MAPKs是通过与Toll样受体相互作用而实现的，而刺激迷走神经传出纤维并不能阻断由Toll样受体识别的病原体相关分子模式（微生物的产物）引起的炎症反应［6］。由于调节NFκB通路是干预免疫反应的关键环节，因此也是调控几种炎症反应性疾病的药理学靶标。3胆碱能抗炎通路对失控炎症反应的调控作用及应用前景生理性抗炎机制是通过进化选择的有效控制炎症的反应体系，能调控与防止机体炎症反应异常。在动物实验中，已有较多的证据说明刺激迷走神经能通过胆碱能抗炎通路有效干预失控的炎症反应性疾病；在临床患者中，刺激迷走神经也已经被安全用于控制癫痫发作。由于TNFα已经被确认为