胆碱能抗炎通路机制与其在急性肺损伤的应用

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1、胆碱能抗炎通路机制与其在急性肺损伤的应用范宸颖1.2李双杰(通讯作者)1南华大学儿科学院湖南长沙410007；2湖南省儿童医院感染科教研室湖南长沙410007【摘要】胆碱能抗炎通路是近年来发现的对全身性炎症反应有调节作用的通路，可通过迷走神经抑制促炎细胞因子的合成从而抑制机体炎症反应。α7烟碱型乙酰胆•碱受体(α7nAChR)在胆碱能抗炎通路中起重要的作用。木文主要介绍α7nAChR的结构分布及其介导的抗炎作用机制，并对及胆碱能抗炎通路在治疗急性肺损伤的应用予以综述。【关键词

2、】胆碱能抗炎通路；α7烟碱型乙酰胆•碱受体；急性肺损伤Abstract：Thecholinergicanti・inflammatorypathway(CAP)isarecentlydiscoveredregulatorypath-wayofsystemicinflammatoryresponse・Itcaninhibittheinflammatoryresponsebysupressingthesynthesisofpro-inflammatorycytokinesthroughthevagusne

3、rve・Alpha7nicotinicacetylcholinereceptor(α7nAChR)isthekeymemberinCAP.ltwillbeintroducedthatthestructure,distributionandanti-inflammatorymechanismofα7nAChRaswellastheCAPanditsapplicationinAcuteIunginjury(AU)inthisreview.Keywords：cholinergicanti・in

4、flammatorypathwayα7nAChRAcutelunginjury胆碱能抗炎通路(Cholinergicanti-inflammatorypathway,CAP)是新发现的神经■免疫调节通路，它的激活可以有效减少多种促炎因子的释放，对局部和全身炎症具有明显的抑制作用，为调节细胞因子功能和炎症反应提供了新途径。在机体受到感染和损伤时，免疫系统被激活以释放促炎性细胞因子，如TNF-α、ILJ和HMGB1等，来介导细菌清除和促进组织修复，这些细胞因子在控制感染和促进组织修复中起重要

5、作用o过度的反应导致各种炎症性损伤和自身免疫性疾病的发生。如急性肺损伤是由肺内外的各种原因引起的以进行性呼吸闲难和顽固性低氧血症为特征的机体过度炎症反应引起的急性综合征。在急性肺损伤的发病机制中，失控的炎症反应与细胞信号转导密切相关。根据胆碱能抗炎通路作用迅速有效的特点，推测其可应用于急性肺损伤的治疗。目前已有多项实验研究的结果表明：如电刺激迷走神经，药物如乙酰胆碱受体激动剂、胆碱酯酶抑制剂等均可有效抑制急性肺损伤的发展。21世纪初，Tracey与其团队研究发现副交感神经递质乙酰胆碱(ACh)能显著抑制内毒素(

6、LPS)刺激外周巨噬细胞释放炎性介质肿瘤坏死因子，对迷走神经传出支进行刺激还能抑制大鼠内毒素血症时的全身炎症反应⑴。2000年，Borovikova首次在Nature±提出“胆碱能抗炎通路”的概念[2],当外周有炎症刺激，炎症信号通过传入迷走神经传导，在孤束核(NTS)换元，再由迷走神经运动背核(DMN)发出传出迷走神经节前纤维分布到全身各个脏器，通过一系列变化来控制炎症反应的调控方式即为胆碱能抗炎通路[3]。这种以迷走神经为主的调节方式起效迅速，定位精准，作用短暂，它不仅是一种重要的生理机制,而口有希望成为炎

7、症性疾病治疗干预的靶点。胆碱能抗炎通路是一种内源性的神经反馈调节机制：首先，中枢收到免疫刺激的信息，然后将信号投射到各迷走神经核团，传出迷走神经纤维被激活，从而引起外周神经末梢释放ACh,各种免疫细胞膜上的尼古丁α7受体(α7nAChR)与ACh结合而被激活，经过一系列细胞内信号转导途径而减少免疫细胞多种促炎细胞因子的释放，达到抑制炎症反应、减少炎症造成的损伤和抗休克的作用。α7nAChR的结构α7nAChR是烟碱型胆碱能受体的一员，通过研究分布在神经元中的&al

8、pha;7nAChR,发现其为五个7亚基构成的同源聚合体，属于配体门控离子通道。7亚基由包含10个外显子的基因编码，经过翻译后修饰，5个亚基在Ric・3蛋白的协助下组装成有功能的同源聚合体α7nAChR[4]o每个亚基含有502个氨基酸，包括四个跨膜结构域、一个胞外配体结合位点和三个胞外糖基化位点。跨膜区由4个a■螺旋构成，在细胞膜围成了一个亲水的中央通道，开放吋可以高度通