急性胰腺炎肺损伤的发病机制与防治进展

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1、急性胰腺炎肺损伤的发病机制与防治进展关键词：急性胰腺炎肺损伤中性粒细胞　　急性肺损伤为急性胰腺炎（AP）尤其是急性重症胰腺炎（ASP）常见的并发症，与死亡率显著相关。本文就AP肺损伤的发病机制及防治作一简要综述。　　1　中性粒细胞与急性胰腺炎肺损伤　　近年来的许多研究表明，AP肺损伤与肺组织内大量中性粒细胞积聚、活化，产生大量的促炎因子有关。Jen等[1]应用99mTc标记的白细胞对AP中性粒细胞的分布进行了研究，发现ASP时肺组织内的中性粒细胞明显增多。Bhatia等[2]以无胆碱而乙疏氨酸充

2、足的饮食（CDE）所诱导的雌性幼鼠胰腺炎为模型，应用抗中性粒细胞血清清除循环中的中性粒细胞，结果发现经上述处理的动物不仅胰腺炎的严重程度明显减轻，而且还完全防止了肺损伤的发生。上述结果提示，AP时活化的中性粒细胞在介导肺损伤中起关健作用。　　中性粒细胞与内皮细胞粘附是炎症反应的最初现象，是其进一步移行入肺组织的基础，也是中性粒细胞引起内皮细胞、肺组织损伤的关键。中性粒细胞表面的粘附分子CD11b/CD18与内皮细胞相应的配体细胞间粘附分子-1（ICAM-1）的结全在中性粒细胞-内皮细胞粘附中起关

3、健作用。有学者用大鼠急性出血坏死性胰腺炎模型（AHNP）研究了ICAM-1在肺组织中的表达情况以及与中性粒细胞在肺内聚集的关系。结果发现，ICAM-1在肺组织中的表达随急性出血坏死性胰腺炎模型制作后时间的延长而逐渐增强，并与中性粒细胞在肺组织中聚集呈显著正相关，提示ICAM-1介导中性粒细胞浸润至肺组织造成急性肺损伤。Inoue等[3]发现，应用抗中性粒细胞多克隆抗体及CD18单抗均能阻断中性粒细胞的粘附功能，阻断ASP肺损伤的发生，间接证明了中性粒细胞在急性肺损伤中的作用。　　中性粒细胞可通过

4、以下机制积聚到肺组织中:发生ASP时循环血液中IL-6、TNF-α等细胞因子水平增高。这些细胞因子一方面激活肺血管内皮细胞，使之表面选择素家族与免疫球蛋白超家族，即ICAM-1、ICAM-2、E-选择素、P-选择素，活化内皮细胞表达的E-选择素、P选择素与中性粒细胞表达的L-选择素相互作用，促使中性粒细胞产生滚动效应；另一方面激活中性粒细胞表面的整合素受体，使淋巴细胞功能相关抗原-1（LFA-1）在中性粒细胞表面表达增加。这样中性粒细胞上的整合素受体与其配体——内皮细胞表面的ICAM-1相互作用

5、，导致中性粒细胞迅速粘附到内皮细胞上，并随血流冲击移至肺组织。　　发生AP时，肺内浸润的中性粒细胞被激活，释放出许多有害物质，其中比较重要的各种氧化剂（如超氧阴离子、H2O2、OH-）、各种蛋白分解酶（如弹性酶、组织蛋白酸），它们均具有破坏肺组织的作用。　　目前，对中性粒细胞超氧阴离子的研究报道较多。有研究表明，ICAM-1过度表达与氧应激发生的部位相同，证明氧自由基是由中性粒细胞产生的[4]。Inoue等[5]为了进一步揭示来源于中性粒细胞的超氧阴离子在AP肺损伤中的作用，首先测定了从正常小鼠

6、血液中分离到的中性粒细胞产生O2-的能力，然后测定子从AP小鼠血液、腹腔及支气管肺泡灌洗液中分离到的中性粒细胞产生O2-的能力。结果显示，在正常小鼠只有LFA-1的抗体能减少O2-的生成，但发生AP时LFA-1和ICAM-1抗体均能减少O2-的生成。同时组织学研究表明，与对照组相比，经LFA-1和ICAM-1抗体处理的动物肺中聚集的中性粒细胞明显减少，肺损伤显著减轻。上述研究结果表明，中性粒细胞产生的超氧阴离子对肺组织产生毒性作用。　　活化的中性粒细胞所释放的弹性蛋白酶在AP肺损伤中也起着重要作

7、用。Yamano等[6]利用脂多糖（LPS）和雨蛙素诱导伴有多器官功能衰竭（MOF）的AP动物模型，发现应用中性粒细胞弹力蛋白酶抑制剂可抑制包括肺、肝、肾在内的器官衰竭，降低死亡率。研究结果显示，来源于中性粒细胞的弹性蛋白酶在AP肺损伤中发挥重要作用。此外，中性粒细胞活化后可释放磷脂酶A2（PLA2），磷脂类物质在PLA2的作用下生成花生四烯酸（AA），AA经过脂加氧酶和环加氧酶两条途径催化生成一系列代谢产物，如血栓素A2（TXA2）、前列腺素（PGI2）和丙二醛（MDA）等代谢产物，引起肺循环

8、中微血栓形成，肺血管阻力增加，血管通透性增加，造成肺间质水肿，促发急性肺损伤。　　众所周知，中性粒细胞寿命很短，通过细胞凋亡而被清除。-1的表达，从而增强中性粒细胞在血管内附壁及向炎症部位移行。最近，Leuenroth等[11]发现，IL-8不仅促进中性粒细胞在炎症部位的聚集，而且还抑制它的凋亡，这种作用是通过抑制Fas-FasL的相互作用来实现的。Osman等[12]用经胰导管内逆行注射5%鹅脱氧胆酸盐并结扎胰管的方法制备AP模型。20只兔子分为两组:治疗组在诱导AP前30分钟注射抗IL-8单