心脑血管药理食管癌放疗增敏研究mnbiolrespmodsclinshanghai课件

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1、MarianneNordsmarkDepartmentofOncology&ExperimentalClinicalOncology,AarhusUniversityHospital,Denmark生物反应修饰剂在肿瘤中的应用-临床研究讨论新的放射增敏制剂评估对肿瘤的作用正常组织毒性从临床应用角度看发展现状目的选用哪种制剂?干扰细胞内信号传导途径分子的不同类型的药物，抗体；反义分子和基因治疗放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因

2、子受体环氧化酶COX-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体环氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗可用作放射增敏剂的化疗药物5-FU(5-fluorouracil)顺铂吉西它滨(2-2’二氟酯脱氧胞嘧啶核苷)嘧啶核苷类似物DNA合成与修复抑制剂剂量修饰因子离体试验1.1-2.4在体试验1.1-3.3可用作放射增

3、敏剂的化疗药物5-FU(5-fluorouracil)Cisplatin吉西它滨(2-2’二氟酯脱氧胞嘧啶核苷)嘧啶核苷类似物DNA合成与修复抑制剂剂量修饰因子离体试验1.1-2.4在体试验1.1-3.3可用作放射增敏剂的化疗药物吉西它滨注射后24小时达最大效应急性正常组织损伤为剂量限制性晚期正常组织损伤未见报道可见IandII期临床报道，但无III期临床试验，因此，尚不能作为推荐与放疗同步应用放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱

4、(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体环氧化酶Cyclooxygenase-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗凋亡信号传导途径Duikeretal.2006离体临床前期I期临床II期临床III期临床Perifosine靶点:脂类代谢Gossypol/AT-101靶点:Bcl-XL/Bcl-2TRAIL靶点:deathreceptorAPO866靶点:NAD+biosynthesis/PARP与放疗合用的凋亡调节手段Vinketal.2004-2008Zerpetal.2007Verbr

5、uggeetal.2006-200711Control40mg/kg口服perifosine对肿瘤的作用2x40mg/kg3x40mg/kg凋亡调节–临床前期试验Vinketal.ClinCancerRes2006Control2x5Gy1x10Gy1x13Gy凋亡调节–临床前期试验肿瘤对局部放疗的反应对原理的证实:放疗或者perifosine单用均仅导致肿瘤生长延迟，而联合应用则可导致肿瘤完全消退凋亡调节–临床前期试验out细胞膜存活细胞PSSMinPCAdaptedfrom:vanBlitter

6、swijketal.2002在体凋亡显像：AnnexinV放射性核素显像凋亡刺激垂死细胞PSSMscrambling膜发泡凋亡小体形成99mTc标记的AnnexinVCTTAVSMergeBeforeAfterABEFCDAnnexinV放射性核素显像:头颈部鳞癌(chemorad)完全消退完全消退BeforeAfterMRITAVSMerge放射诱导的凋亡使用99mTc-AnnexinV摄取(U)预测肿瘤对放疗的反应Kartachovaetal.2008-1012PDSDPRCRNSCLC(n=

7、15)Lymphoma(n=27)HNSCC(n=5)r2=0.86p<0.01UResponse放射增敏化疗药物放射增敏吉西它滨,顺铂,5-FU凋亡调节Alkyl-phosphocholines烷磷胆碱(APCs)反义手段诱导凋亡靶向表皮生长因子受体环氧化酶COX-2血管生成，脉管系统，肿瘤乏氧基因热疗以突变或上调的受体作为治疗靶点Harrarietal.SeminarsinR.O2005Smallmolecules以EGFR作为治疗靶点EGFR的表达水平是头颈部鳞癌放疗疗效的预后因素Anget

8、al.,CancerRes62:7350-7356,2002DaysAfterInitialTreatment08162432404856647280TumorSize(mm)468101214controlC225x118GyC225x1+18GyC225x3C225x3+18GyMilasetal.,Clin.CancerRes.6:701,1999C225(Cetuximab/Erbitux)在放射治疗裸鼠A431细胞移植瘤中的作用EGFR抑制剂的临床研究在头颈