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1、选择性环氧合酶-2抑制剂对大鼠溃疡性结肠炎作用实验探究【摘要】目的明确选择性环氧合酶COX-2抑制剂塞来昔布对2、4、6三硝基苯磺酸（TNBS）诱导的大鼠溃疡性结肠炎的作用，并初步探讨其作用机制。方法将大鼠分为三组，第1组和第2组为造模组，用0.25mlTNBS乙醇溶液（TNBS浓度25mg/ml，乙醇浓度50％），灌肠，诱导大鼠实验性溃疡性结肠炎模型。造模组大鼠于造模前3h开始，分别给予塞来昔布（12．5mg/kg）和蒸馏水(1ml/0．3mg)，2次/d，共7d。第3组为正常对照组。第7d实验结束时处死所用存活动物，观察结肠黏膜损伤程度
2、，并用ELISA法检测IL-1β、IL-10、TNF-β的浓度。结果造模组结肠损伤积分为（8．20±1．96）（第1组）和（12．05±2．30）（第2组）均显著高于正常对照组（0．64±0．15）（P值均0．05），实验后两造模组的体质量均显著低于正常对照组，但造模的两组间体质量差异无统计学意义（P>0．05）。2．2结肠损伤程度4蒸馏水组大鼠结肠严重损伤，出现肠壁严重节段性糜烂、坏死和溃疡形成，病变肠段肠壁明显增厚、扩张。溃疡均较大，其上附坏死物，并穿透肠壁与周围组织形成包裹、粘连。塞来昔布组大鼠的结肠也出现糜烂、坏死和溃疡，但溃疡面积
3、、肠壁厚度明显小于蒸馏水组，且与周围组织的粘连少或轻，两组积分差异有统计学意义（P<0．05）。正常对照组结肠，无明显变化，未出现充血、水肿或溃疡，与造模组积分比较差异有统计学意义（P<0．05）见表2。2．3各组IL-1β、IL-10和TNF-β的浓度。见表3。3讨论环氧化酶（COX）是花生四烯酸(AA)转化成前列腺(PGS)过程中的限速酶,COX有两种类型:4COX-1和COX-2,后者为诱生型COX,在正常生理状态下多数组织检测不到,当细胞受到炎性介质、内毒素、促癌剂、细胞因子、生长因子等的刺激后开始表达生成，研究发现在IBD患者中，
4、COX-2表达增加。塞来昔布是选择性COX-2抑制剂，不但可抑制其表达，减轻炎性反应；还有较好的安全性，毒副作用少[5]。本研究结果显示塞来昔布使造模大鼠结肠损伤程度减轻与蒸馏水组相比较，减轻32．56%，说明COX-2抑制剂对IBD有一定的保护作用。在溃疡性结肠炎中肠壁的损伤可归咎于巨噬细胞、粒细胞等炎性反应细胞及其产生的炎性细胞因子，一方面淋巴细胞、巨噬细胞在肠道局部聚集并释放各种促炎细胞因子，如TNF-β、IL-1、IL-6、IL-8等；另一方面抗炎细胞因子IL-10、IL-4等的分泌相对不足，这种促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的失衡
5、加剧了肠壁的炎性反应。而炎症性肠病中溃疡性结肠炎是大肠癌的高危因素，1%的大肠癌由炎性病变发展而来，多项研究发现选择性COX-2抑制剂具有抑制肿瘤发生和发展的作用[6]，在啮齿类动物中用选择性COX-2抑制剂治疗的研究结果也显示，塞来昔布可抑制大鼠肠道肿瘤的生长，本研究显示选择性COX-2抑制剂塞来昔布对造模大鼠促炎细胞因子TNF-β、IL-1的表达有一定的抑制作用，而对抗炎细胞因子IL-10有促进作用，从而减轻了炎症反应，起到一定的保护作用，这提示如果能用选择性COX-2抑制剂治疗并预防溃疡性结肠炎中结、直肠肿瘤的发生是非常有益的。但亦有
6、研究报导提示选择性COX-2抑制剂可使大鼠实验性UC炎症恶化[4]，故其在人类IBD患者中肿瘤预防应用需谨慎。参考文献1JeffersM,McDonaldWF,ChillakuruRA,etal.AnovelhumanfibroblastgrowthfactortreatsexperimentalintestinalInflammation.Gastroenterology,2002;123(4):1151-1162.2MahadevanU,LoftusEJ,TremaineWJ,etal.Safetyofselectivecyclooxy
7、genase-2inhibitorsininflammatoryboweldisease.AmJGastroenterol,2002，97(4):910-914.3SingerII,KawkaDW,SchloemannS,etal.Cyclooxygenase2isinducedincolonicepithelial4cellsininflammatoryboweldisease.Gastroenterology,1998，115(2):297-306.4ReuterBK,AsfahaS,BuretA,etal.Exacerbationof
8、inflammationassociatedcolonicinjuryinratthoughinhibitionofcyclooxy-genase-2.JClinInvest,1
