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1、基质金属蛋白酶组织抑制物-1与肾脏疾病泸州医学院2OO5年第28卷第1期JournalofIa~laouMedicalCollegeVo1.28No.12OO5基质金属蛋白酶组织抑制物一1与肾脏疾病曹灵,孙兴旺综述,马跃荣审校(泸州医学院:附属医院肾内科,病理学教研室,四川泸州646OOO)中图分类号It586文献标识码A文章编号1000—2669(2005)1—087一Q2基质金属蛋白酶组织抑制物(tissueinhibitorofmetallo一耻瞄,姗8)是一组内源性分泌蛋白,一方面可特异性地与相应基质金属蛋白酶(瑚扛ixmetalloproteinase,)催化活性中心
2、的锌离子结合封闭其催化活性,抑制正常细胞外基质(伍嘧cellularmatrix,E(M)改建和降解,在各种病理过程,如肿瘤的侵袭,转移,组织纤维化中发挥重要作用;另一方面TII~8在细胞的生长,增殖和分化及凋亡中亦发挥作用.这种作用与其对MMPs的抑制作用无关.姗s共有4种.其中TIMP一1广泛分布于组织和体液中.在肾脏,TIMP一1由系膜细胞,结缔组织细胞,巨噬细胞等产生,其表达异常可能参与了多种肾脏疾病的发生发展过程.本文就TIMP一1及TIMP一1与肾脏疾病的关系作文献综述.1"l'lMP-1的结构和作用1.1TIMP一1的结构TIMP一1分子量28.5KD,为可溶性分
3、泌蛋白.TIMP一1与.I删P8具有共有的结构特点:在蛋白质水平有高度保守的二级结构,通过6个保守的二硫键相连.TIMP分子包括2个区域,一个大3环,即N端区域,有M~/iP8抑制活性;一个小3环,即C端区域,可能在明胶酶原的蛋白定位或复合物的形成中有重要意义.1.2TIMP一1的作用1.2.1TIMP一1与M~/iP8M~/iP8是一组锌离子依赖酶,它对ECM有广泛的降解作用,是调节EF_aM动态平衡的最重要的一大酶系.TIMP一1能抑制绝大多数的M~/iP8,在ECM积聚和降解的生理平衡中起关键作用.但目前的证据表明,TIMP—l主要抑制MMP—l,MMP一3,MMP一9,
4、且TIMP一1优先与胶原酶和基质溶解素结合….TIMP一1能与活化状态的MMP以1:1克分子比例非共价结合,形成不可逆且稳定的MMP—TIMP复合体,从而阻断M~/iP8与底物结合,是一种转录后调节机制.关于TIMP一1的作用详细机制目前仍不很清楚.1.2.2TIMP一1与细胞生长,增殖,凋亡TIMP一1有促进细胞增殖的作用.Yama~hita等发现TIMP一1可能通过酪氨酸蛋白激酶及MAP等信号传导通路而刺激细胞增殖】,因此它可能通过细胞表面的TIMP一1受体而起促进细胞增殖的作用.而Chesler等发现TIMP一1的抑制MMP的活性与促进细胞增殖的活性是互不依赖的.TIMP
5、—l有抗凋亡促生长作用.研究表明,TIMP—l抑制了通过Fas依赖和非依赖途径诱导的Burkitl's淋巴瘤细胞系的凋亡,在已分化的正常和肿瘤B淋巴细胞中发挥了生作者简介:曹灵(~96s一),女,副教授.存因子的作用J.而Guede等发现TIMP一1抑制细胞凋亡的作用与TIMP一1抑制MMP的活性无关"J.TIMP一1是否具有促进肾组织细胞增殖,抑制肾组织细胞和局部浸润的炎症细胞凋亡的作用,尚有待进一步研究.1.3TIMP一1的调控TIMP一1在多种病理过程的发生发展中起着重要作用,同时受到多种生长因子和细胞因子的调节.如GM—CSF,TGF一1,TNF—a,IL一1B,IL—
6、B,IL一6,IL一4,LIF,(2~11r目多种生长因子和细胞因子能促进TIMP一1的转录或表达,这些细胞因子引起的TIMP一1表达增多是非前列腺素磁(PG磁)依赖性的口】.LPS引起的TIMP一1表达增多是前列腺素磁(VCm)依赖性的.TIMP—l的转录及表达机制尚不完全清楚.Bugno发现在IL一6/OSM刺激下诱导产生的AP—l蛋白和SlAT蛋白,分别与TIMP一1基因相应功能部位结合,可启动TIMP一1的转录.而且证实AP一1,STAT两个结合位点对于11,一6/OSM诱导的TIMP一1转录是必不可少的【6】.刘文虎等的研究也证实SlAT参与了诱导人肾小球系膜细胞TI
7、MP1的基因表达过程J.最近,Trim等又确定了人TIMP一1DNA序列上游的—个名叫llps唧TIMP一1ak.ment一1(IrIE一1)的新调控元件,它可与核蛋白结合启动TIMP一1的转录'8j.总之多个信号通路集中升高了TIMP—l的表达.2T1MP一1与肾脏疾病2.1TIMP一1与肾炎Tang在大鼠抗基膜肾小球肾炎模型中发现,Ⅲ,Ⅳ型胶原,纤维连接蛋白沿基膜积聚,而TIMP一1则比对照组升高了5倍,提示TIMP一1增多参与了细胞外基质成分的积聚.最近研究观察到,在小鼠膜性肾病肾组织
