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1、基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与滋养细胞疾病?58?基质金属蛋白酶及其组织抑制剂与滋养细胞疾病步仰高综述张洪福审校滋养细胞疾病包括葡萄胎,侵蚀性葡萄胎,绒毛膜癌(简称"绒癌"),胎盘部位滋养细胞肿瘤4类,均来源于胚胎滋养细胞,是受精卵发育至囊胚期细胞分化所形成的,变成肿瘤的滋养细胞和正常妊娠的滋养细胞形态上均分化为细胞滋养细胞和合体滋养细胞,有生长活跃和侵蚀母体组织的特点,能取代血管内皮细胞而形成血管内皮层,从而使滋养细胞极易侵入母体血液中去,能产生绒毛膜促性腺激素(HCG)等糖蛋白和性激素.正常妊娠滋
2、养细胞入侵母体到一定程度即可停止继续进行,而变成肿瘤的滋养细胞却不断造成母体破坏,甚至引起死亡,有关滋养细胞疾病的发病机制至今仍不明确.目前的研究认为,不同于肿瘤细胞的侵袭,滋养细胞通过其自身和子宫胎盘单位产生的生长因子,细胞运动和激素等进行着精确的调控,使滋养细胞侵袭具有严格的时间性和空间性,限制于子宫和孕早期.这些控制结构的任何错误都将导致滋养细胞的无节制发展,分化,转移和侵入,形成绒毛膜癌其中基质金属蛋白酶及其抑制剂在滋养细胞侵袭,胎盘形成,肿瘤转移等过程中降解细胞外基质和组织重建等方面具有重要
3、作用.细胞外基质(ECM)是由胶原,蛋白多糖,糖蛋白,糖胺多糖和弹力纤维等成分构成的细胞外骨架结构.细胞外基质降解是肿瘤侵袭正常组织和开始转移的重要信号和途径.细胞外基质的降解主要依靠丝氨酸蛋白酶,半胱氨酸蛋白酶,天门冬氨酸蛋白酶和基质金属蛋白酶(MMPs)等降解酶系,其中MMPs几乎可降解细胞外基质中除多糖以外的所有成分,是调节ECM动态平衡的最重要的一大酶系.一,基质金属蛋白酶结构及功能基质金属蛋白酶(MMPs)是一组由多种(目前已知2O余种)结构中含有Zn和Ca的蛋白水解酶家族,根据其作用的特异
4、性底物不同分为四大类:间质胶原酶(MMP一1,8,13),明胶酶(MMP一2,9),基质溶解酶(MMP一3,7,10,ll,12),膜型金属蛋白酶类(MMP一14,15,16,17).MMPs均以前酶形式分泌,均为内肽酶,其酶活性能为相应的特异性抑制因子TIMPs所抑制.具有相同的理化特征口]:(1)N末端有信号肽序列,引导翻译后的产物至胞浆内质网.(2)含有一个约8O个氨基酸的前肽区,除MMP一23外,该前肽区均有一PRCG(V/N)PD的保守序列,其中的半胱氨酸与Zn连接,使基质金属蛋白酶没有催化
5、活性,需在激活剂作用下脱去前肽才具有酶活性.(3)催化区约17O个氨基酸,含有一个催化性Zn抖结合基序,一个结构性Zn序列和至少一个Ca.结合区.不同种类的MMPs含有特殊的结构作者单位:230031合肥,中国人民解放军第105医院妇产科中国生育健康杂志2005年第16卷第1期?综述?域.除MMP一7外催化区的C端都有一个血红素结合蛋白样区,含有210个氨基酸,协助基质金属蛋白酶与底物或抑制物的结合.MMP一2和MMP一9在催化区中插入3个重复的Ⅱ型纤维连接蛋白结构,与底物识别结合有关.膜型基质金属蛋
6、白酶在其C端有跨膜区和胞内区.MMPs通过降解ECM和基底膜屏障,调节黏附,酶解某些蛋白使其显示潜在活性,激活别的MMPs形成瀑布效应等方式参与体内多种生理过程,包括受精卵着床,胚胎发育,器官形成,排卵,子宫内膜在月经周期中的变化,伤口愈合,血管形成等.MMPs蛋白水解作用还可改变细胞外基质中大分子的功能,调节生长因子与其受体的作用,参与神经生长,细胞凋亡,细胞迁移等过程.同时MMPs也涉及人体多种病理过程,如炎症,肿瘤侵袭转移,动脉粥样硬化,多种结缔组织疾病和重要脏器的进行性纤维化等.二,基质金属蛋
7、白酶组织抑制剂结构及功能基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)是一种能抑制MMPs活性的多功能因子家族,是体内细胞分泌的一类蛋白酶抑制剂,在间质细胞与肿瘤组织中均可表达『3].它通过对MMPs的抑制,在正常细胞外基质改建和各种病理过程中发挥重要作用.目前已知TIMPs主要有4种.TIMP～1是分子量为28.5KD的糖蛋白,有184个氨基酸的6个分子间二硫键,由巨噬细胞和结缔组织细胞产生,广泛存在于组织和体液中,能被多种细胞因子诱导产生.TIMP一2为分子量21KD的非糖基化蛋白.有194个氨基酸,多随
8、MMP一2表达而表达,很少受细胞因子诱导.TIMP一3分子量为21KD,仅存在于ECM中可阻碍转化的纤维母细胞对ECM的黏附,促进非转化细胞的增殖和转化表型的表达.TIMP一4分子量为22.6KD,有224个氨基酸.在心脏有高度表达,在肾,胰,结肠,睾丸有低水平表达,在肝,肺,脑,脾,甲状腺等没有表达,具有器官特异性.TIMPs分子包括2个区域,N端区域有MMPs抑制活性,C端区域可能与明胶酶原的蛋白定位或复合物形成有关.N端的前22个氨基酸保守性最强,
