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1、基质金属蛋白酶及其抑制剂与骨肉瘤?242??综述?中国骨肿瘤骨病2006年8月第5卷第4期ChinJBoneTumor&BoneDisease,August2006,Vol5,No.4基质金属蛋白酶及其抑制剂与骨肉瘤徐润冰邵增务熊晓芊廖翔骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的恶性骨肿瘤,因生长较快和早期发生远处转移尤其是肺转移而预后不良.多种实体肿瘤中基质金属蛋白酶(MMPs)表达增强,MMPs/TIMPs平衡紊乱有助于加强蛋白水解活性,在骨肉瘤中起重要作用.MMPs及其组织抑制剂TIMPSMMPs是锌依赖性的中性肽链内切酶家族,主要有5种,其中与人骨肉瘤关系密切的
2、是明胶酶(MMP一2,MMP一9),近来Uchibori等¨发现MMP一2,MMP一9和MT—MMP一1的过表达与骨肉瘤患者的预后不良有关.基质金属蛋白酶在多种疾病过程中起重要作用,如肿瘤生长,侵袭转移及关节炎等.最初MMPs只是被认为破坏细胞外基质(ECM)环境结构完整性,但后来证明功能复杂【2].TIMPs是4种内源性MMPs抑制剂(TIMP一1,一2,一3和一4),其通过抑制MMPs活性形式及活化过程而施加双重影响.与活性锌结合位点形成非共价键而抑制MMPs家族成员的酶活性(MT一1MMP例外)】.如TIMP一1优先结合MMP一9酶原,而TIMP一2对MMP一
3、2酶原有高度亲和力【4】.MMPs除由TIMPs特异调节和酶原激活外,还被转录及非特异性蛋白酶抑制剂如o【2巨球蛋白和o【-抗蛋白酶调控.Wang等发现在人骨肉瘤MG63细胞系中TIMP一1和TIMP一2可以两种不同途径激活Ras来间接刺激细胞生长,而Ras参与细胞生长调控.MMPsTIMPs和肿瘤的关系肿瘤侵袭,生长及转移包括肿瘤细胞增殖,ECM的蛋白水解消化,细胞迁移通过基底膜进入循环系统及转移灶的生长.MMPs可能参加了作者单位:430022武汉市,华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科以上过程,作用为促进细胞生长存活,释放一些生长因子的膜结合前体(例如TGF
4、—o【,IGF),并作用于整合素和其他细胞外基质成分间接促进细胞存活【81.对不同类型肿瘤研究,MMPs和肿瘤之间两种直接联系已明确:MMPs表达和肿瘤分级或侵袭性之间有关联,MMP和复发或转移风险相关【9】.在所有人类肿瘤中,均发现患者组织,血清或尿液中MMPs表达和活性增强,并和侵袭力及预后不良相关,这些都支持MMPs在人类肿瘤增殖中有重要作用.尽管有少数报告似乎表明MMPs表达与更为良好的预后有关联,但总体而言与肿瘤患者的预后呈负相关【l们.如肺,结肠,乳腺和胰腺癌中,临床证据显示在这些肿瘤中预后不良和MMPs过表达有关.一般来说,明胶酶是恶性组织中连续表达最
5、明显的两种MMP,因此与肿瘤侵袭性,转移潜力及预后不良相关…】.TIMPs具有多种生物功能,TIMPs表达和较弱的肿瘤侵袭行为及良好预后相关【4】.TIMP一3在裸鼠黑色素瘤衍生的皮下肿瘤中过表达可以减少MMPs的活性,降低血管密度,促进凋亡及显着减少肿瘤生长.在并列对照研究中TIMP一3过表达比P53过表达明显要好】,该研究使用单种TIMP治疗有效,为肿瘤临床上的基因治疗带来了希望.MMPs和TIMPs在骨肉瘤中作用研究者就MMPs和TIMPs在一系列人骨肉瘤细胞系,裸鼠移植瘤,活检组织中的表达展开研究,试图对骨肉瘤中牵涉到的基质降解进行深入探讨.Harisi等¨
6、伽将人骨肉瘤细胞系OSCORT移至含ECM的三维凝胶培养基中,发现MMP一9的表达增强.通过酶谱法检测人骨肉瘤细胞系(OHS,KPDX,U2OS及SaOS)在培养基中均分泌MMP一2,将体外骨肉瘤细胞系侵袭力和明胶酶活性相2006年8月第5卷第4期ChinJBoneTumor&BoneDisease,Au~ust2006,Vol5,No.4比,显示侵袭力最强细胞系分泌最高水平的MMP一2和MMP一9【l".在该研究的细胞系中只有U20S分泌MMP一9,结果Transwell室测定也表现出最强侵袭力【l引.在一项13例儿童骨肉瘤的研究中,化疗前大多数骨肉瘤细胞
7、中均可检测到MMP一9,而在治疗之后染色阳性细胞减少.此外免疫组化分析人骨肉瘤活检组织显示MMP一9在骨肉瘤增殖中较MMP一2有更明显的作用[51.几乎所有人骨肉瘤细胞系的裸鼠移植瘤均表达MMP一2mRNA.此外MMP一2的生物活性剂MT1一MMPmRNA在大部分的移植瘤中均可找到.而MMP一9在部分移植瘤中不能被检测到,低水平的MMP一1mRNA在12例中有2例可以被检测到.大多数移植瘤TIMP一1和一2mRNA可被检测到.在人骨肉瘤活检组织中,都能检测到MMP一2,大部分样本中可检测到MT1一MMPmRNA.与细胞系和裸鼠移植瘤中的结果形成强烈对比的是,活检
