文摘基质金属蛋白酶抑制剂.doc

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1、文摘一CharacterizationofSelectiveExosite-Binding Inhibitors of Matrix Metalloproteinase 13ThatPreventArticularCartilageDegradationinVitro.表征的基质金属蛋白酶抑制剂的结合位点13选择性预防关节软骨体外降解AbstractMatrixmetalloproteinase13(MMP-13)hasbeenshowntobethemaincollagenaseresponsiblefordegradationofarticularcartilagedurin

2、gosteoarthritisandthereforerepresentsatargetfordrugdevelopment.Asaresultofhigh-throughputscreeningandstructure-activityrelationshipstudies,weidentifiedanovel,highlyselectiveclassofMMP-13inhibitors(compounds1(Q),2(Q1),and3(Q2)).Mechanisticcharacterizationrevealedanoncompetitivenatureoftheseinh

3、ibitorswithbindingconstantsinthelowmicromolarrange.Crystallographicanalysesrevealedtwobindingmodesforcompound2intheMMP-13S1'subsiteandinanS1/S2*subsite.TypeIIcollagen-andcartilage-protectiveeffectsexhibitedbycompounds1,2,and3suggestedthatthesecompoundsmightbeefficaciousinfutureinvivostudies.F

4、inally,thesecompoundswerealsohighlyselectivewhentestedagainstapanelof30proteases,which,incombinationwithagoodCYPinhibitionprofile,suggestedlowoff-targettoxicityanddrug-druginteractionsinhumans.基质金属蛋白酶13（MMP）已被证明是负责在骨关节炎关节软骨退化的主要胶原酶和因此是药物开发的目标。由于高通量筛选和构效关系的研究，我们发现了一种新的高选择性，MMP-13抑制剂类（化合物1（Q），2

5、（Q1），和3（Q2））。机械特性，揭示了竞争性的性质，这些抑制剂在低微摩尔范围内的结合常数。晶体学分析显示，化合物2在S1的子网站和MMP-13在S1/S2*子两个结合模式。II型胶原和软骨保护作用的化合物1，2和3显示，表明这些化合物可能是有效的在未来的体内研究。最后，这些化合物也具有高度选择性的进行测试时，对一组30个的蛋白酶，其中，建议结合良好的CYP抑制的档案，降低低了人类目标的毒性和药物相互作用。文摘二InsilicostudycombiningdockingandQSARmethodsonaseriesofmatrixmetalloproteinase13inhib

6、itors.模拟研究结合对接和一系列的基质金属蛋白酶 13 抑制剂的定量构效关系方法AbstractMatrix metalloproteinase 13(MMP-13)playsanimportantroleinthedegradationofarticularcartilageandhasbeenconsideredasanattractivetargetforthetreatmentofosteoarthritis;hence,thedevelopmentofefficient inhibitors ofMMP-13hasbecomeahotstudyfield.Takin

7、gaseriesofcarboxylicacid-basedMMP-13 inhibitors asresearchobject,thisworkutilizedanextendedQSARmethodtoanalyzethestructure-activityrelationships.WefocusedontwoimportanttopicsinQSAR:bioactiveconformationanddescriptors.Firstly,moleculardockingw