基质金属蛋白酶抑制剂与肝纤维化

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1、《临床荟萃》年第卷第期··基质金属蛋白酶抑制剂与肝纤维化谢彦华，刘春荣（中国人民解放军第二二医院消化内科，辽宁沈阳；中国医科大学附属第一医院消化内科，辽宁沈阳）关键词：肝纤维化；酶类，辅酶和酶抑制剂［］。最终证明，／的色氨酸残基与相同中图分类号：即为一种新的，即。转录本大小为文献标识码：!。在纤维化的肝脏中主要由激活的星形细文章编号：（）胞产生。此外，肿瘤细胞也可以产生。年和用乳头瘤病毒感染鸡成纤肝纤维化是各种病因（病毒性、酒精性、化学性等）引起的维细胞，在细胞转化的早期发现了一种的细胞外基质蛋细胞外基质合成超过降解，而导致

2、的细胞外基质在肝脏过度白［］。年等报道了这种蛋白质的沉积的一类疾病。肝纤维化继续发展可以导致肝硬化而严重序列及蛋白质结构。研究表明，它的结构不同于威胁人类健康。正常肝脏腔是由非电子密度的细胞外及，不能与及抗体结合。基质组成，它包括型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白以此种蛋白位于细胞外基质中，而且它具有不同于及及蛋白多糖等组成，它对于维持肝脏正常结构及肝脏各种细［］。根据以上特点推断此种蛋白为基质的溶解特性胞的正常功能具有重要作用。当肝纤维化时，细胞外基质重金属蛋白酶抑制剂家族中的一个新成员，即。构（），腔正常的不连续的型胶原转

3、变为连由个氨基酸组成，也具有个高度保守的半胱氨酸残续性，并且、型胶原增多。参与细胞外基质重构的酶类主基，其与和分别有和的同源性，但要包括基质金属蛋白酶、弹性蛋白酶、肽酶、组织蛋白酶相互之间无免疫交叉反应，它与均为非糖基化的蛋、、和等。其中基质金属蛋白酶在细胞外基质重构中白质。转录本大小为!。起到重要作用。基质金属蛋白酶是一组锌离子依赖酶，它包括间质型胶原酶，型胶原酶，基质溶素，膜型基质金属蛋白是一种分子量为的蛋白质，它最初是在心肌组织的分子研究中发现的，其转录本大小为!，酶四类，可以降解数种细胞外基质成分。如胶原酶活性下降，

4、其在肝脏疾病中的作用尚不清楚。引起胶原纤维沉积于腔，导致肝窦毛细血管化和胶原最近有人从成纤维母细胞培养基中发现了一种分子量为化，是多种慢性肝病的病理基础。许多研究都表明基质金属蛋白酶随肝纤维化进展而呈动态变化。该组酶的活性受基质的样物质，它可以与、及形成复合物，但其在肝病中的作用尚待进一步研究。金属蛋白酶抑制剂抑制。因而基质金属蛋白酶抑制剂通过对星形细胞基因表达调控不同于成纤维母细基质金属蛋白酶的调节在肝纤维化中的作用越来越为人们所胞［］。成纤维母细胞中启动子活性是原癌基因重视。本文将对基质金属蛋白酶抑制剂在肝纤维化中的作用

5、和介导的转录因子依赖性的。但星形细胞中作一综述。基质金属蛋白酶抑制剂（基因表达则不同。星形细胞启动子包含、和转录因子结合位点。细胞激活早期（）为和，）概述［］，这存在于多种组织中，它与肝纤维化的发生发展密介导下结合时期，但无蛋白的表达切相关。目前已发现种成员：、、是由于缺乏一种名为的转录因子。可以特异结合于（，）、。是一种分转录因子结合位点，从而促进介导的的子量为（）的蛋白质，其蛋白分子中包含个氨基因表达。新近研究发现，在激活的星形细胞中，的基酸，其中含有个高度保守的半胱氨酸残基，形成个二基因表达实际是由转录因子和调控的，这

6、是激活硫键，把分子分成两个结构域［］。转录本长的星形细胞基因调控的新机制。但是否为唯一机制度为。主要是由激活的肝脏星形细胞产生，在尚不清楚。肝脏急性期反应中肝细胞也可以产生。可功能以与基质金属蛋白酶（）及基质金属蛋白酶（目前发现不仅可以通过抑制在肝纤维化）以共价结合形成复合物，其亲和性值为［］。及肿瘤发生发展中具有重要作用，而且对细胞增殖、细胞转化此复合物可以被酸性值条件下的乙二胺四乙酸二钠等也具有重要作用。（）和聚丙烯酰胺凝胶电泳（）解离。抑制活性研究表明，每一种都对所有对酸和热非常稳定，但对还原剂非常敏感，它可因还原作用

7、和的具有抑制作用，但不同的成员又各有其特殊烷基化作用而失活［］。性。主要与、结合形成化学复合物［］。此外，它还可以与明胶酶原特异性结合使其失活。等于年发现人黑色素瘤细胞能分泌一种的蛋白质，命名为，它可以与黑色素瘤细胞分亦可与和呈结合，此外，泌的的型胶原酶形成共价结合。分离纯化和序还对具有双重阻滞活性，它通过细胞膜相关机制既列分析表明，的氨基酸序列有与人相可以与激活的明胶酶原结合使其失活，又可以与明胶酶同，它同样含有个高度保守的半胱氨酸残基位点，并且有共价结合阻止其与细胞表面接触从而抑制明胶酶的活性。··《临床荟萃》年第卷第期

8、其中对的抑制作用较强倍以为（）／，病理诊断纤维间隔形成及肝硬化上，而对的抑制作用较弱。及患者为（）／，较对照组（与明胶酶原结合后，仍能抑制活性，提示）／显著增加，而且血清与肝纤维化程度呈显著正相关（!）。可与明胶酶原及形成三复合物。及［］进一步应用方法研究了复方丹参的作用还有待于进一步研究