基质金属蛋白酶及其抑制剂与眼部疾病

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1、基质金属蛋白酶及其抑制剂与眼部疾病【关键词】基质金属蛋白酶及其抑制剂眼部疾病基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)是一类金属依赖的水解酶家族，是细胞外基质(extracelluarmatrix，ECM)降解的主要介质，其主要功能是降解细胞外基质，在细胞迁移、组织重建和修复等病理生理过程中发挥作用。MMPs的蛋白水解活性主要靠与其抑制剂(tissueinhibitorofMMPs，TIMPs)之间平衡来调节。近年来研究表明，两者的调节失衡可导致眼部组织一系列病理生理改变，与眼部许多疾病有关，本文就MMPs与TIMP

2、s在眼部疾病中的作用和临床意义加以综述。1MMPs与TIMPs家族、分类、结构、理化特性　　1.1MMPs与TIMPs家族及分类自20世纪80年代初以来，人们对MMPs酶类研究后已发现MMPs至少有20多种，按照这些酶的基本结构和主要作用底物的不同共分为五类，第一类胶原酶：间质胶原酶(MMP—1)、多形核细胞胶原酶(MMP—8)、胶原酶3，4(MMP—13，MMP—18)，其主要作用底物为纤维性胶原；第二类明胶酶：明胶酶—A(MMP—2)、明胶酶—B(MMP—139)，其主要作用底物为明胶、Ⅳ、V型胶原和纤连蛋白等；第三类间质溶素：间质溶素1，2，3

3、(MMP—3，MMP—10，MMP—11)和基质溶素(MMP—7)，主要水解层粘蛋白、非纤维性胶原和纤连蛋白；第四类膜型金属蛋白酶：膜型金属蛋白酶—1，2，3，4(MT—MMP1，2，3，4)，主要水解底物为MMP—2前体、胶原和明胶；其他类：MMP—12、MMP—4，5，6等，其水解底物亦相当广泛。MMPs是以酶原形式分泌的，一旦全部被激活，几乎可以降解所有的细胞外基质，因而在体内严格控制MMPs的活性显得尤为重要。MMPs的天然抑制剂主要是基质金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)，TIMPs家族主要有TIMP—1，2，3，4。其中TIMP—1是MM

4、P—9的特异性抑制因子，TIMP—2是MMP—2的特异性抑制因子，TIMP—3的表达则不仅受到细胞有丝分裂的诱导，同时也受细胞周期的调节。研究表明，TIMP—4与TIMP—1在蛋白结构上有37％的同源性，而与TIMP—2，3则有51％的同源性。在实验条件下，TIMP—1和TIMP—2可抑制肿瘤生长、浸润和转移［1］。因此TIMPs在其功能上有着许多共同点，同时也有一些不同的特点，近来也有其他MMPs抑制剂不同于TIMPs的报道，但进一步研究表明这些抑制因子多是已知TIMPs的变异型。　　1.2MMPs及TIMPs结构、理化特性13所有的MMPs都含有

5、信号肽、前肽和催化三个相似的结构区域，信号肽结构区域由17～29个氨基酸组成，而N末端的前肽区由约80个氨基酸组成，具有高度保守的氨基酸序列。而所有MMPs催化区域高度保守结合有锌原子，Zn2+被认为是酶的活性中心部位，多数MMPs以水溶性酶原的形式分泌到胞外，在中性pH值及Ca2+和其激动剂的参与下脱去前肽而发挥酶活性作用，降解细胞外基质，而膜型基质金属蛋白酶(MT—MMPs)的羧基端存在着一个跨膜结构域，又可将MT—MMP结合于细胞膜上，新型MMP间质溶素—3(MMP—11)则直接以活性形式分泌到细胞外，直接发挥其活性作用［2］。TIMPs作为M

6、MPs的特异性抑制因子蛋白有如下特点：(1)高度保守的基因结构；(2)这些蛋白都是细胞外分泌的，具有特异性抑制MMPs的活性；(3)存在相对保守空间的12个半胱氨酸残基；(4)都有一个高度保守的N末端结构区域。TIMPs在体内分布广泛，它可与活化的MMPs以1∶1结合，也可以与酶原形式的MMPs结合，从而形成复合体而抑制MMPs活性。2MMPs／TIMPs的表达调节MMPs的活性在多种不同的水平上受到调节，包括：(1)转录水平调节：信号系统中所有成分均可通过MMPs基因调控序列中的转录因子影响其表达变化，其中最重要的是蛋白激酶／C。转录因子NF—kB

7、、AP—1、SP—1、Egr—131等在某些MMPs基因启动子上有其特异性结合位点，当细胞外信号激活这些转录因子后即可诱导MMPs的表达；(2)酶原活化调节：在合成之后，MMPs以酶原的形式分泌到细胞间质。其活性的封闭是由于在锌离子活性中心附近结合有该MMPs前肽链内所含的一个半胱氨酸，后者阻断了活性中心与底物结合。MMPs的激活是将其前肽区劈开，使半胱氨酸与锌离子分离，从而暴露出锌离子活性中心。血浆纤溶素和间质溶解素是MMPs生理性激活因子。血浆纤溶酶由血浆纤溶酶原在尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)或组织型纤溶酶原激活物(tPA)作用下激活。因此，

8、丝氨酸蛋白酶在MMPs活化中起决定性作用；(3)TIMPs：特异性地抑制MMPs活性。TIMPs不是前酶，不