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1、基质金属蛋白酶及其抑制剂与血管瘤的关系?3O0?!!!!竺—Co—ll…ege一!:∑:::基质金属蛋白酶及其抑制剂与I血管瘤的关系吴秀凤(综述)庄福连(审校)血管瘤是一种婴幼儿最常见的血管良性肿瘤,约占出生婴儿的1o~--z2,其发病机制目前尚不明确.但多数研究认为它们是与血管形成有关的疾病r3--4].已知血管生成是一有复杂的形态学变化,多种成分参与,受严格调控的过程:它需要原有血管扩张,通透性增加,细胞外基质(ECM)降解,内皮细胞增生,迁移,形成管状结构.细胞外基质(ECM)的降解是血管生成的关键一步一.基质金属蛋白酶(MMPs)是参与基质降
2、解的最重要的蛋白酶,它可降解已知的所有的基质成分2.1MMPs家族的结构与分类MMPs是一类具有ZN.和Ca"依赖性的内源性白酶,可降解多种细胞外基质成分口j.目前已经明确的人类MMPs已有2O余种,它们各自能降解ECM中的一种或儿种萤白质,有的还可以降解某些非基质蛋白,根据其结构和作州底物的不同,MMPs可分为四个亚类j:1)胶原酶类,包括问质胶原酶(MMP一1),中性胶原酶(MMP一8)和胶原酶一3(MMP一13),它们能降解基质中的I,II,III,V,XI型胶原.MMP一1主要降解III型胶原;MMP一8主要降解I型胶原:MMP一13的作用底
3、物很广泛,包括各型胶原,纤维连接蛋白,层粘蛋白等.2)明胶酶类,包括分子量分别为7KI)的明胶酶A(MMP一2)和92KD的明胶酶B(MMP一9).它f『J主要降解IV,V,VII,X型胶原,明胶,弹性蛋白和层粘蛋白等.3)基质溶素,包括基质溶素一1(MMP一3),基质溶素…2(MMP一10),基质溶素一3(MMP～l1),金属弹性蛋白酶(MMP一12)和基质降解素(MMP一7).MMP一3和MMP一1O降解IV,V,IX,X型胶原,蛋白多糖,纤维连接蛋白等;MMP一7是分子量最小的MMP,它没有羧基端的类血结素区.能降解IV型胶原,纤维连接蛋白,层
4、粘蛋白等.4)膜型MMPs,包括MT1一MMP(MMP—l4),MT2一MMP(MMP一15),MT3一MMP(MMP—l6),MT4一MMP(MMP一17).MT—MMPs除了降解I,II,III型胶原,纤维连接蛋白,层粘蛋白,明胶外,MTl—MMP,MT2一MMP,MT3一MMP还能激活MMP一2,MMP～9,MMP—l3.各种MMP之间的氨基酸序列具有一些同源序列.形成几个共同的调节区域:1)活性前区:多为8O个氨基酸的片段,有些还含有一个pre段,具有信号肽作用,该区主要是保持酶的稳定性.当它被外源酶切断后,酶被激活.2)催化基团:约170个
5、氨基酸,相当保守为HEXGH,也是锌离子结合部位;3)与细胞外基质蛋白同源序列区域:如MMP一2和MMP一9有一个与胶原结合Fn的相似序列,常插入酶的活性基团中.4)C一末端区:主要为血红素结合蛋白序列或与玻璃结合蛋白的相似序列,其意义尚不明确.2MMPs的表达调节MM的表达调节大致分为:1)基因水平调节;2)酶原作者单位:福建医科大学附属第一医院整形外科邮编350000收稿日期2003…1120活化涮;3)活化后调节.2.1基因水平的调节在大多MMPs(如MMI,一1,MMP一3,MMt'9等)基因的凋节序列中,禽有TATA盒,在此T.L,TA盒前
6、,存在多种转录调结合位点,多种原癖基因如C～los和cjLln的表达产物,能与这些他点结合,刺激MMPs的转录.MM基因还被许多生}∈子和细胞介质激活.包括碱性成纤维生长因子(bFGF),转化生K子～a(TGF—a),表皮生长因子(EGF),白介素～la(IL—la)和自介奈lG(IlJ—)",能刺激内皮细胞产生这类分子,rrGF—p,前列腺袤和糖皮质激素,能抑制MMPs基转录,促进MMP..抑制基凶的表达.一.近年的研究还发现:细胞一细胞,细胞一基质问的反应也是MMI基表达的蕾要凋节素.有关基因水平调节MMPs日前了解不多,I调
7、.J主要发生庄车专
8、录水平而不是翻译水平.2.2酶原活化调节MMPs以酶原的形式分泌并在细胞外裂解后寸有降解EDM的活性.MMPs分子只有在其被某些因素激活后,才具有降解质的活性.因此,这一过程也是MMPs活性调节的重要机制MMPs的活化要求打开半胱氧酸与催化活性中心的Zn:之间的共价键,使MMPs的催化化点暴露.在体外,MMPs还可被某些蛋白酶和非蛋白的化学物质如有机汞激活.在体内,血浆纤溶酶和问充质溶解素是已知的生理性MMPs激活因子,其激活过程是一种纤溶酶原激活的级联放大机制,即纤溶酶原在尿激酶或组织纤溶酶激活物(uPA或tPA)作用下转变为纤溶酶,进而激活基质分
9、解素(MMP一13)和部分激活间质胶原酶原(pro—romp一1),而前者又充分激活后者l_1州,此激活系统
