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《基质金属蛋白酶抑制剂设计的研究进展3》由会员上传分享,免费在线阅读,更多相关内容在工程资料-天天文库。
1、第13卷第4期化 学 进 展Vol.13No.42001年7月PROGRESSINCHEMISTRYJuly,20013基质金属蛋白酶抑制剂设计的研究进展33成 峰 柳 红 罗小民 蒋华良 沈竞康 陈凯先 嵇汝运(中国科学院上海药物研究所 上海200031)摘 要 基质金属蛋白酶(MMP)是一类含锌的水解酶,过量的MMP会加速细胞外基质的降解并导致一系列的疾病,例如癌症、关节炎和多发性硬化症等。因此MMP抑制剂的研究已成为药物设计研究领域中的一个热门课题。近年来,科学家们发展了三种分子设计的方法,包括基于底物的药物设计、基于结构的药物设
2、计和组合化学技术。本文介绍了这些方法的原理及其在MMP抑制剂设计中的应用和进展。关键词 基质金属蛋白酶 抑制剂 基于底物的药物设计 基于结构的药物设计 组合化学 SAR2by2NMR中图分类号:Q556;R91412文献标识码:A文章编号:10052281X(2001)0420283211ProgressintheDesignofMatrixMetalloproteinaseInhibitorsChengFengLiuHongLuoXiaominJiangHualiangShenJingkangChenKaixianJiRuyun(Sh
3、anghaiInstituteofMateriaMedica,ChineseAcademyofSciences,Shanghai200031,China)AbstractMatrixmetalloproteinase(MMP)isafamilyofzincproteinases.Theexcessofthesepro2teinasesleadstotheacceleratedextracellularmatrixdegradationassociatedwithdiseasessuchasarthritis,cancerandmulti
4、plesclerosis.TheresearchofMMPinhibitorsisanactivefieldofdrugdesign.Inrecentyears,threemethodsofmoleculardesignhavebeendeveloped,includingsubstrate2baseddesign,struc2ture2baseddesignandcombinatorialchemistrytechnology.Theprincipleofthesemethodsandtheirappli2cationsinMMPin
5、hibitordesignaresummarizedinthisreview.Keywordsmatrixmetalloproteinase;inhibitor;substrate2baseddesign;structure2baseddesign;combinatorialchemistry;SAR2by2NMR[3,4]teinase,TIMP)共同调控ECM的更新,维持细一、引 言胞的稳定性。调控机制的不平衡会使ECM过度降基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,解导致一系列疾病,如肿瘤的侵入及扩散转移、关
6、节[5]MMP)是一类含锌的蛋白水解酶。它可以催化细胞炎、牙周炎、多发性硬化症等。有效的抑制剂可以外基质(extracellularmatrix,ECM)的水解断裂[1]。降低MMP的活性,从而恢复这种平衡。因此,寻找ECM是存在于细胞之间的动态网络结构,由胶原、有效的MMP抑制剂为攻克这些疾病,特别是肿瘤蛋白聚糖及糖蛋白等大分子物质构成。ECM在维持开辟了一条新的途径。近年来,全世界的许多科研机细胞位置的稳定性和细胞间的信号传导中起着非常构都对MMP抑制剂进行了广泛的研究,取得了许重要的作用[2]。MMP及其天然抑制剂——金属蛋多重要
7、的研究成果,本文从MMP抑制剂设计方法白酶组织抑制剂(tissueinhibitorsofmetallopro2的角度对这些成果作一个综述。收稿:2000年3月,收修改稿:2000年6月3国家杰出青年基金和国家重点基础研究规划支持项目33通讯联系人©1995-2005TsinghuaTongfangOpticalDiscCo.,Ltd.Allrightsreserved.·284·化 学 进 展第13卷信息,MMP催化底物水解可能分为两步:第一步是二、基质金属蛋白酶的结构与功能酶原的激活,关于酶原的激活机制到现在还不十分到目前为止,已发
8、现20种哺乳动物的基质金属清楚,但比较公认的假说为“半胱氨酸开关”学[13,14]蛋白酶。其中包括胶原酶(collagenase),基质酶说。该学说认为当MMP以酶原形式存在时,其[6]活性中心的催化锌离子