基质金属蛋白酶及其抑制物与骨性关节炎论文

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1、基质金属蛋白酶及其抑制物与骨性关节炎论文【关键词】骨性关节炎;基质金属蛋白酶;基质金属蛋白酶抑制物骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种常见的关节退行性疾病，表现为关节软骨破坏，关节表面形成骨赘，滑膜细胞增生，滑膜炎和关节间隙变窄。病理过程以关节软骨基质的降解破坏为特征，其发病原因至今尚不清楚。近年研究表明，OA关节软骨中的基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases.freelatrix,ECM)的合成与降解失衡是导致软骨退变的重要原因［1］。本文就MMPs及TIMPs与OA相关性研究作一概

2、述。1MMPs的分类及其酶原激活MMPs是一类广泛存在于结缔组织中结构相似的蛋白酶家族，可由成纤维细胞，上皮细胞，炎症细胞，内皮细胞分泌，是ECM降解最重要的蛋白水解系统，被认为是机体生理重建和病理破坏的主要基础因素之一。MMPs因能降解几乎所有的软骨细胞外基质而被认为在OA发病过程中起重要作用。根据其蛋白结构和作用底物的特异性可以分为5个亚型：(1)胶原酶(MMP1,8,13)。(2)明胶酶(MMP2,9)。(3)间质溶解素(MMP3,10,11)。(4)模型MTMMPs(MMP14,15,16,17

3、,24,25)。(5)其他亚群(MMP7,.freelRNA的表达明显升高。此时MMP-8降解胶原和黏白多糖的能力增加，说明该酶在OA的病理变化扮演着重要的角色，但也有学者认为MMP-8在OA并无特意性的增长［9］。(3)MMP-13又称为胶原酶-3，与OA关系密切，但滑膜细胞不能合成，可以优先降解透明软骨特征性Ⅱ型胶原，是所知的酶中最有效的Ⅱ型胶原纤维降解酶［10］。其降解能力是MMP-8的10倍。它可直接降解软骨基质中Ⅱ型胶原，且其它许多MMPs亚型对Ⅱ型胶原降解需要通过它发挥作用。其可分解Ⅱ型胶原Gly794-Leu

4、795之间的肽键，形成了一个具有794个氨基酸的Ⅱ型胶原3/4片段和具有266个氨基酸的Ⅱ型胶原1/4片段，随后这2个胶原前体片段的三螺旋结构解螺旋，并进一步由其他蛋白水解酶降解。2.2基质降解素包含基质降解素-1、-2、-3三种。(1)基质降解素-1(MMP-3)在OA中起着很重要的作用。既往研究表明，OA患者的血清和关节液中MMP-3含量较健康人增高，同时有研究［11-13］表明0A关节软骨及滑液中MMP-3表达增高水平与软骨破坏程度相一致。MMP-3可由软骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞分泌，MMP-3不能直接降解Ⅱ型胶原，但

5、可参与间质胶原酶的激活而降解Ⅱ型胶原，不仅降解多种细胞外基质，而且还可激活其他蛋白酶原，其它蛋白酶可降解前肽区中的诱饵区从而暴露了MMP-3易于裂解的位点，同时激活MMP-l,-3,-9,-13酶原，从而产生瀑布放大效应，进一步加速了软骨的破坏［14］。在OA时，软骨损伤部位出现缺氧和代谢产物堆积而显示出的酸性环境更有利于MMP-3发挥降解作用。MMP-3还可以通过降低激活纤溶酶原而下调与细胞有关的纤溶酶活性，也可以水解抗纤溶酶(a-AP)，从而促进纤溶酶介导的蛋白酶解［15］。(2)基质降解素-2(MMP-10)和基质降解素-

6、3(MMP-11)在关节炎中的相关研究较少。2.3明胶酶在中性环境下明胶酶(MMP-2,-9)有活性，具有降解变性Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型胶原明胶的特异能力，也可切割天然Ⅳ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅺ型胶原，对纤维结合素、弹性蛋白也有一定作用：(1)MMP-2来源于广谱的间质细胞。有的学者发现在正常马关节(软骨和滑膜)只含有MMP-2酶原，而骨关节炎关节中则不仅可见MMP-2酶原和而且有活化的MMP-2［16］。说明MMP-2在关节炎的发生过程中确实起到了一定的作用。(2)MMP-9又称明胶酶13，是一种糖化蛋白酶，可来自外周血中性粒细胞和单核细胞，特别是

7、血多形中性粒细胞分解后可释放大量MMP-9。同时MMP-9也可来源于破骨细胞，表明它除基质消化功能外更是一个重要的骨破坏因素。而且与MMP-1不同，MMP-9的基因表达位于深层软骨而不在表面，显示出它对骨损坏的位置优势。在髋关节炎患者中，可发现MMP-9与髋关节的迅速破坏呈正相关，同样的结果也分别出现在颞颌关节与膝关节［17］。2.4其他类型的MMPImai报告MMP-7对蛋白多糖的降解活性是MMP-3的1.13～4.17倍,并且可激活MMP-2和MMP-9对型胶原进一步裂解［18］,在OA软骨的退化中起着一定的作用。刘谟震等人

8、认为MMP-12在骨关节炎的发病过程中也起到一定的作用［18］。剩余的基质金属蛋白酶在关节炎中的研究很少，尚须进一步探讨。3TIMPs的分类与作用机体内存在的基质金属蛋白酶抑制物包括非特异性抑制剂和TIMPs。TIMPs是一种内源性的、分布广泛的低分子蛋白质，能