基质金属蛋白酶及其抑制物与骨性关节炎

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1、基质金属蛋白酶及其抑制物与骨性关节炎　　1MMPs的分类及其酶原激活　　MMPs是一类广泛存在于结缔组织中结构相似的蛋白酶家族，可由成纤维细胞，上皮细胞，炎症细胞，内皮细胞分泌，是ECM降解最重要的蛋白水解系统，被认为是机体生理重建和病理破坏的主要基础因素之一。MMPs因能降解几乎所有的软骨细胞外基质而被认为在OA发病过程中起重要作用。根据其蛋白结构和作用底物的特异性可以分为5个亚型：(1)胶原酶(MMP1,8,13)。(2)明胶酶(MMP2,9)。(3)间质溶解素(MMP3,10,11)。(4)模型MTMMPs(MMP14,15,16,17,24,25

2、)。(5)其他亚群(MMP7,12,20,23)。MMPs能直接切断软骨的II型胶原和蛋白聚糖，使软骨的拱形纤维结构破坏、受损，软骨失去弹性，其包绕胶原纤维的分子筛滤过作用下降，关节软骨易受到降解酶的作用而破坏，并且由于MMP特异性地裂解胶原分子，导致胶原网受到破坏，原本被关节软骨ECM包埋的软骨细胞暴露于炎性因子的攻击之下，最终导致骨关节炎的发病［2］。　　MMPs在骨关节炎的滑膜、软骨组织均可产生，初始产物为没有活性的酶原形式RPPro-MMPs，当被尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)激活的纤溶酶裂解后，活化为具有活性的形式MMPs。每种MMPs可在细胞内或细胞外被激活，许

3、多有活性的MMPs也能激活其他MMPs酶原，形成瀑布效应。有研究［3］表明在OA的病理过程中，关节滑膜细胞及软骨细胞分泌过量的MMPs，打破了MMPs及其抑制剂TIMPs的平衡,在力学负荷和炎性因子的作用下，关节软骨抗应力的能力降低，软骨细胞发生凋亡，细胞外基质成分游离出软骨，最终软骨被破坏［4］。　　2MMPs各亚型在骨关节炎中的作用　　由于MMPs不同亚型对各基质成分的降解能力存在很大的差异，许多学者认为它们在软骨退变的不同阶段所起的作用也可能各有侧重［5］。其中胶原酶、基质溶解素和胶原酶的作用是决定性的。　　2.1胶原酶目前所发现的3种胶原酶都在关节软骨中成活性状态，即MMP-

4、1、MMP-8、MMP-13。它们以胶原酶原的形式分布在各自所特异性降解的胶原周围，在受到刺激时表达上调，激活并降解这些胶原。(1)MMP-1又名间质胶原酶，分布广泛，其主要由成纤维细胞分泌，是成纤维细胞型胶原酶，可切割I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ、X型胶原、明胶、可聚蛋白多糖和细胞粘合素。在正常软骨中很难发现，但在OA软骨中则有明显升高，而且其作用对象主要是新生成的II型胶原。在病理状态下，软骨细胞大量产生MMP-1并激活，作用于软骨基质Ⅱ型胶原α链上的Gly775-Leu／Ile776位点，使Ⅱ型胶原裂解，网架结构破坏，固相结构中的蛋白多糖流失或分解，软骨基质降解速度明显加快，软骨发生破坏

5、和缺损，导致骨性关节炎发病［6-7］。有学者发现，只有控制了MMP-1的活性后，培养基中新生成的Il型胶原才明显增加［8］。(2)MMP-8即中性粒细胞胶原酶。其作用是在ASn341-PHe342和GLu373-Ala374位点降解蛋白多糖以及降解基质胶原。正常软骨中可测到MMP-8的表达,但OA时其mRNA的表达明显升高。此时MMP-8降解胶原和黏白多糖的能力增加，说明该酶在OA的病理变化扮演着重要的角色，但也有学者认为MMP-8在OA并无特意性的增长［9］。(3)MMP-13又称为胶原酶-3，与OA关系密切，但滑膜细胞不能合成，可以优先降解透明软骨特征性Ⅱ型胶原，是所知的酶中最有

6、效的Ⅱ型胶原纤维降解酶［10］。其降解能力是MMP-8的10倍。它可直接降解软骨基质中Ⅱ型胶原，且其它许多MMPs亚型对Ⅱ型胶原降解需要通过它发挥作用。其可分解Ⅱ型胶原Gly794-Leu795之间的肽键，形成了一个具有794个氨基酸的Ⅱ型胶原3/4片段和具有266个氨基酸的Ⅱ型胶原1/4片段，随后这2个胶原前体片段的三螺旋结构解螺旋，并进一步由其他蛋白水解酶降解。　　2.2基质降解素包含基质降解素-1、-2、-3三种。(1)基质降解素-1(MMP-3)在OA中起着很重要的作用。既往研究表明，OA患者的血清和关节液中MMP-3含量较健康人增高，同时有研究［11-13］表明0A关节软骨

7、及滑液中MMP-3表达增高水平与软骨破坏程度相一致。MMP-3可由软骨细胞、成纤维细胞、成骨细胞分泌，MMP-3不能直接降解Ⅱ型胶原，但可参与间质胶原酶的激活而降解Ⅱ型胶原，不仅降解多种细胞外基质，而且还可激活其他蛋白酶原，其它蛋白酶可降解前肽区中的诱饵区从而暴露了MMP-3易于裂解的位点，同时激活MMP-l,-3,-9,-13酶原，从而产生瀑布放大效应，进一步加速了软骨的破坏［14］。在OA时，软骨损伤部位出现缺氧和代谢产物堆积而显示出的酸性环境更有利于