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1、基因多态性及细胞因子与慢性阻塞性肺疾病论文【关键词】慢性阻塞性肺疾病基因多态性细胞因子COPD是一种气流受限为特征的可以预防和治疗的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对香烟烟雾等有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关1。在气候变化、环境污染等因素的影响下,COPD的发病率及致残率日益增高。因此，对COPD发病机制的进一步研究迫在眉睫。其危险因素包括个体易感因素和环境因素,常常是由于二者相互作用而发生。目前，基因易感性及细胞因子在COPD发病中的作用日益受到重视，现就近几年这两方面因素在COPD发病
2、中的作用研究综述如下。1基因多态性与COPD目前越来越多的资料证明COPD是一种多基因遗传性疾病，基因多态性在COPD的发生、发展中的地位逐渐受到重视，了解COPD发病机制中基因多态性以为其临床治疗提供帮助。1.1蛋白酶/抗蛋白酶系基因多态性在COPD中.freelastu等4研究表明,MMP-9(C1562T)多态性是日本由于吸烟所致肺气肿形成的易感基因。Zhou等5研究表明MMP-9启动子-1562位的多态性可能与中国南方汉族人群COPD易感性相关。Joos等6研究表明,在美国人是MMP-1、MMP-1
3、2的基因多态性或者是吸烟引起的肺损伤的促发因素,或者和其他的促发基因处于连锁不平衡状态。除此之外，MMP-2也参与了COPD病理过程中气道的重塑。国内研究7提示MMP-2参与了肺气肿的发生和发展，与其降解弹力纤维的作用有关。1.2氧化/抗氧化酶系基因多态性氧化剂在COPD的病理生理过程中起了重要作用，其通过损害血清蛋白酶抑制剂，加强弹性酶的活性和增加粘液的分泌参与COPD的病理过程。氧化与抗氧化失衡是COPD发病的重要机制之一，目前研究较多的抗氧化酶有谷胱甘肽S转移酶(GSTs)、细胞色素P450酶（CYP
4、450）等。近年来GSTs基因多态性与COPD易感性的关系研究逐渐受到大家的重视。现研究较多的是GSTM1、GSTT1、GSTP1的基因多态性。GSTM1、GSTT1属于GSTs系,其能以香烟中各种毒性物质作为底物,进行解毒,防御氧化应激,防止机体组织细胞损害。GSTP1能防止脂质过氧化乙醛对胚胎性视黄酸合成的抑制，还可防止吸烟所致的气道细胞损伤。GSTs基因多态性与COPD易感性研究结果不一，ChengS.L.等8认为GSTM1基因的缺失是导致COPD的独立危险因素;马志明9等研究认为在长期大量吸烟人群中
5、COPD的易感性主要与GSTM10/0基因型相关，若同时伴有GSTT1的纯合性缺失可能进一步增加对COPD的易感性;但Yim10等的研究结果却相反，在韩国微粒体环氧化物水解酶(mEPHX)、GSTM1与GSTT1基因多态性与COPD发生不相关，可能由于基因分布存在种族差异。肖丹11等研究发现GSTP1基因多态性与中国人COPD易感性无关。细胞色素P450酶（CYP450）属血红蛋白类酶,是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶,参与许多内源性和外源性物质的生物转化过程，是体内主要的多环芳烃代谢酶。它有非
6、常广泛的基因多态性，目前发现的主要有CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6。关于CYP1A2基因多态性与COPD的遗传易感性的关系，国外研究结论不一，AhmetUslu12等研究证实CYP1A2-163C＞A基因多态性使COPD的患病风险增加，Cheng13等的研究却发现CYP1A2基因多态性与COPD的发病无关。KorytinaGF14等研究认为CYP1A2-2467delT等位基因在鞑靼人群中与COPD发病有关，而在巴什库图斯坦及俄罗斯人群中却无关，提示基因多态性在不同种族中也有差异。1.3细胞因子基
7、因多态性在COPD的发生、发展中有许多细胞因子参与,目前研究较多的有肿瘤坏死因子α(TNF-α),白细胞介素(IL)等。TNF-α是体内重要促炎因子,现研究发现其基因多态性与COPD发生关系密切,如KücükaycanM.等15发现TNF-α+489G/A基因的多态性与COPD有明显的相关性,特别是对于影像学阴性的肺气肿发生关系更密切。一项针对日本人群COPD患者的研究16发现，－308位的TNF-α启动子（G/A）等位基因多态性与COPD的进展有关，不过部分学者17认为对于东方人来说,其与COPD发生有很
8、大的相关性,但是对白种人来说关系并不大。总之，TNF-α启动子核苷酸基因多态性与COPD易感性相关，临床上早期检测TNF-α－308腺嘌呤等位基因频率对于预防COPD的发展有很重要的意义。IL是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子。现在得到承认的成员已达15个之多;它们参与炎症细胞的活化，此外还参与机体的多种生理及病理反应。越来越多的证据证明白细胞介素基因的多态性与COPD具有相关性。如IL-10的-81
