慢性阻塞性肺疾病易感基因及其多态性的研究进展-论文.pdf

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1、·92·中华肺部疾病杂志(电子版)2015年6月第8卷第3期OlinJLu喂Dis(ElectronicEdition)，June扣15。Vol8．No．3·综述·慢性阻塞性肺疾病易感基因及其多态性的研究进展李仰瑞丁薇熊伟赵伟赵云峰【关键词】肺疾病，慢性阻塞性；基因；基因多态性；易感性中图法分类号：R563文献标识码：A慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonary基因并非是单一的。disease，COPD)是以持续气流受限为特征的疾病，与肺部对2．基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinases，MMPs)：香烟、烟雾

2、等有害气体或有害颗粒的异常炎性反应有关。吸MMPs属于蛋白水解酶家族，MMPs是以酶原形式分泌，无活烟是COPD发病机制中最重要的因素，然而吸烟者中只有性，它们由中性粒细胞、气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞所产10％～20％发展成COPD患者⋯，约20％～25％的COPD患生，几乎能够降解细胞外基质(extralcellearmemberma，者从不吸烟。这些研究证实除吸烟之外还有其他因素对于ECM)的所有成分。MMPs增多可以使气道结构失去正常的COPD的发展起重要作用。Givellber等早在1970年代就支撑作用，而且还参与气道壁的炎症反应，在炎症组织细胞开始研

3、究COPD在家族中的流行情况，发现COPD患者的亲修复和重塑中起到重要作用，其中MMP-9和MMP一12的基因属中发病率明显增高，COPD发病具有家族聚集性，提示基因多态性与COPD的发生发展有着密切关联。Zhou等研究易感性在COPD的发病中起着至关重要的作用。由于COPD分析发现，MMP-9(一1562C／T)等位基因的多态性与COPD易的发病机制不同，从而决定COPD的易感性也不同。目前蛋感性有显著关联。MMP．12能降解弹力蛋白，而降解的弹力白酶／抗蛋白酶失衡、炎性介质、氧化物／抗氧化物失衡等发蛋白片段起到正反馈作用，募集更多的巨噬细胞，加剧MMP一病机

4、制被普遍接受，本综述将主要围绕上述讨论COPD发展12的释放。Hunninghake等研究表明，MMP一12过程中的易感基因。(rs2276109G)对儿童哮喘的肺功能和成年吸烟者的肺功能一、蛋白酶／抗蛋白酶有保护作用，并能降低成年吸烟者发展为COPD的风险。1．l一抗胰蛋白酶(alpha1．antitrypsin，l—AT)：0l1一ATHaq等研究认为，MMP一12(rs652438A)能够增加巨噬细胞基因缺乏是惟一公认的慢性阻塞性肺疾病遗传危险因子，在气道、肺组织的浸润，影响肺功能，进一步证实了MMP．12．一AT是由肝细胞和肺泡巨噬细胞分泌合成的急性反应

5、蛋的多态性与COPD易感性及进展相关。白，是丝氨酸蛋白酶的抑制因子。该酶主要通过中性粒细胞二、炎症介质／细胞因子弹力蛋白酶抑制酶消化，从而保护肺组织。OL一AT基因有多1．肿瘤坏死因子(TNF)：Castaldi等荟萃分析确定种分型，仅有0【一AT的ZZ纯合子引起的一AT缺乏是目前为TNF与COPD易感性显著相关。TNF是一种主要由激活的止惟一确定的COPD遗传易感因素J，但也约有20％一30％巨噬细胞所分泌的具有诱导炎症和调节免疫的细胞因子的0【-AT的ZZ纯合子缺乏者不会发展成COPD。TNF—d组成。TNF—d是一种重要的炎症介质，是目前研究最Jancia

6、uskiene等研究显示，Ot-AT缺陷增加了白细胞介素广泛的的多效细胞因子。TNF一仅可以促进气道重构，改变平10(interleukin一10，IL一10)从单核细胞释放，限制肿瘤坏死因滑肌细胞功能，从而在COPD发病过程中起重要的作用。子(tumornecrosisfactor，TNF)的释放。Demeo等通过对Chiang等研究发现，COPD患者诱导痰中TNF．0【水平较对378例PIZZ纯合子Ot一AT缺乏的COPD患者进行研究，发现照组明显升高，TNF—O／．的多态性与疾病的临床特征及进展相IL一1O基因多态性影响COPD的发展。仅．一AT基因的缺乏

7、只关。TNF—o【的多态性是指TNF—Ot启动因子308位点发生改能解释1％～2％的COPD患病，由此可看出，COPD的易感变，即在常见基因型中的G(一308G／G)在部分基因中被A取代(一308A／G或一308A／A)。翟芳芝等研究显示，TNF—d一308位点的多态性增加了COPD的风险，而Matheson等在DOI：10．3877／cma．j．issn．1674-6902．2015．03．028白种人群中的研究表明，TNF．d．308位点的多态性与COPD基金项目：上海市浦东新区卫生系统重点专科建设项目易感性和疾病加重性无明显相关性。然而Stankovic等

8、¨l通(PWZz2013