基因多态性及细胞因子与慢性阻塞性肺疾病

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1、基因多态性及细胞因子与慢性阻塞性肺疾病1基因多态性与COPD目前越来越多的资料证明COPD是一种多基因遗传性疾病，基因多态性在COPD的发生、发展中的地位逐渐受到重视，了解COPD发病机制中基因多态性以为其临床治疗提供帮助。1.1蛋白酶/抗蛋白酶系基因多态性在COPD中，蛋白酶是引起肺间质破坏的最主要的因素之一，由宿主炎症细胞产生，能分解蛋白多肽链。正常情况下，肺组织含有充分的抗蛋白酶系统保护肺组织免受蛋白酶的破坏作用。吸入有害气体、有害物质可以导致蛋白酶产生增多或活性增强，同时，氧化应激、吸烟等

2、危险因素可以降低抗蛋白酶的活性，最终导致蛋白酶-抗蛋白酶失衡。有关蛋白酶-抗蛋白酶平衡中的蛋白酶主要有:中性粒细胞弹性蛋白酶(NE),基质金属蛋白酶（MMPS）；抗蛋白酶有α1-抗胰蛋白酶（α1-AT）,基质金属蛋白酶组织抑制剂((TIMPs)。其中最主要的是α1-抗胰蛋白酶。α1-AT基因是目前唯一可以肯定与COPD发病密切相关的基因，其等位基因有M、S、Z三型。有近一百多种基因变体,称为PI(蛋白酶抑制)系统。α1-AT是人体重要的蛋白酶抑制剂,遗传性的纯合子α1-AT缺乏可能产生严重的肺气肿

3、，尤其是吸烟者;而血清α1-AT含量下降与其基因的变异有很大关系,且不同的变异体对其影响的程度也不同,如PIM的缺陷变体(PIZ15%、PIS60%、PIP25%、PI的缺陷变体之外,其杂合体变异也是会导致遗传性血清α1-AT含量下降(PIMZ50%~70%,PIMS80%)[2]。基质金属蛋白酶(MMPs)是一类活性依赖于锌离子和钙离子的蛋白水解酶,主要生理功能是降解细胞外基质（ECM）成分。MMPs可降解肺泡壁ECM和基底膜几乎所有的蛋白成分,参与呼吸道重塑。Vernooy等[3]用免疫组化方

4、法定量分析COPD患者和健康吸烟者痰液的MMP-1、-2、-8、-9、-13活性,结果COPD患者MMP-8,-9的水平和活性比对照组显著增高,MMP-1无差异,MMP-2,13活性水平在检测阈值之下。MMP-8和MMP-9活性与中性粒细胞数有关，与气流阻塞程度呈正相关。不同的种族有不同的基因背景，MMP-9基因多态性与COPD关系的研究结果不同。Minemastu等[4]研究表明,MMP-9(C1562T)多态性是日本由于吸烟所致肺气肿形成的易感基因。Zhou等[5]研究表明MMP-9启动子-1

5、562位的多态性可能与中国南方汉族人群COPD易感性相关。Joos等[6]研究表明,在美国人是MMP-1、MMP-12的基因多态性或者是吸烟引起的肺损伤的促发因素,或者和其他的促发基因处于连锁不平衡状态。除此之外，MMP-2也参与了COPD病理过程中气道的重塑。国内研究[7]提示MMP-2参与了肺气肿的发生和发展，与其降解弹力纤维的作用有关。1.2氧化/抗氧化酶系基因多态性氧化剂在COPD的病理生理过程中起了重要作用，其通过损害血清蛋白酶抑制剂，加强弹性酶的活性和增加粘液的分泌参与COPD的病理过

6、程。氧化与抗氧化失衡是COPD发病的重要机制之一，目前研究较多的抗氧化酶有谷胱甘肽S转移酶(GSTs)、细胞色素P450酶（CYP450）等。近年来GSTs基因多态性与COPD易感性的关系研究逐渐受到大家的重视。现研究较多的是GSTM1、GSTT1、GSTP1的基因多态性。GSTM1、GSTT1属于GSTs系,其能以香烟中各种毒性物质作为底物,进行解毒,防御氧化应激,防止机体组织细胞损害。GSTP1能防止脂质过氧化乙醛对胚胎性视黄酸合成的抑制，还可防止吸烟所致的气道细胞损伤。GSTs基因多态性与C

7、OPD易感性研究结果不一，ChengS.L.等[8]认为GSTM1基因的缺失是导致COPD的独立危险因素;马志明[9]等研究认为在长期大量吸烟人群中COPD的易感性主要与GSTM10/0基因型相关，若同时伴有GSTT1的纯合性缺失可能进一步增加对COPD的易感性;但Yim[10]等的研究结果却相反，在韩国微粒体环氧化物水解酶(mEPHX)、GSTM1与GSTT1基因多态性与COPD发生不相关，可能由于基因分布存在种族差异。肖丹[11]等研究发现GSTP1基因多态性与中国人COPD易感性无关。细胞色

8、素P450酶（CYP450）属血红蛋白类酶,是微粒体混合功能氧化酶系中最重要的一族氧化酶,参与许多内源性和外源性物质的生物转化过程，是体内主要的多环芳烃代谢酶。它有非常广泛的基因多态性，目前发现的主要有CYP1A1、CYP1A2、CYP2A6。关于CYP1A2基因多态性与COPD的遗传易感性的关系，国外研究结论不一，AhmetUslu[12]等研究证实CYP1A2-163C＞A基因多态性使COPD的患病风险增加，Cheng[13]等的研究却发现CYP1A2基因多态性与COPD的发病