抗癌药喜树碱类似物的糖衍生物研发

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1、抗癌药喜树碱类似物的糖衍生物开发合作项目建议书一、项目名称抗癌药喜树碱类似物的糖衍生物开发二、项目的概况喜树（CamptothecaacuminataDecne）是珙桐科植物，主要分布在我省东部、南部地区。速生，现主要作绿化行道树。易繁殖，资源丰富。喜树叶、茎、皮、根、果入药，喜树中含有多种生物碱，有些生物碱对人体毒副作用大。喜树碱临床用于治疗胃癌、肠癌、膀胱癌、肝癌、白血病虽有较好疗效，但引起骨髓抑制、呕吐、腹泻和严重出血等副作用，使喜树碱的研究工作一度停顿。近些年，经过系统的药理、毒理和代谢研究

2、和临床应用证明，喜树碱及其类似物对DNA拓朴异构酶I有选择性作用，属DNA拓朴异构酶抑制剂，使DNA单链断裂，干扰DNA链的复制，使癌细胞死亡。在对肝癌细胞作用有较好的选择性。在国内外，探究高效低毒，无毒副作用的抗癌新药受到重视。特别是欧、美、日本等发达国家对喜树碱修饰、筛选出高效、低毒7-乙基-10-氨基甲酸酯类喜树碱，把喜树碱类似物高活性低毒抗癌药的研究工作又推向高潮。我国科学工作者对喜树碱类似物研究做了许多工作。我们也于1994年成功地分离提纯出高效低毒的10-羟基喜树碱和喜树碱。2002年研

3、制成功喜树碱类似物的糖衍生物并申请专利（03117566X）。临床主要用的喜树碱类似物为喜树碱和10-羟基喜树碱的二种同型物抗癌药Irinotecan（CPT-11）7-乙基-10（哌啶基-1-哌啶基）-羧氧喜树碱和Topotecan(TPT)9-二甲氨基-10-羧基喜树碱盐酸盐（国外专利），贵州汉方制药公司生产的就是Topotecan(TPT)制品。Irinotecan，Topotecan喜树碱类似物应用于治疗癌症患者，仍具有较大毒副作用和治疗效果不尽人满意。为了解决现临床用的喜树碱类似物毒副作用

4、和溶解度小等问题。目前，国内外仍在进行对喜树碱类似物的各种修饰研究，改善喜树碱类似物的毒副作用。我们对喜树碱类似物进行化学修饰研究，解决喜树碱类似物临床毒副作用大和溶解度小等问题，为癌症患者提供高效低毒抗癌新药。该研究与株江水系贵州江段和长江水系贵州江段种值喜树退耕还林，防止水土流失与抗癌药物资源和中药现代化配套结合，开发西部特色药用资源，调整产业结构，提高经济效益；对贵州退耕还林、水土保持和脱贫致富及农业可持续发展都具有十分重要的意义。三、立项的条件及现状1．立项的条件（1）资源条件：喜树（Cam

5、ptothecaacuminataDecne）是珙桐科植物，主要分布在我省东部、南部地区。速生，现主要作绿化行道树。易繁殖，资源丰富。（1）常规喜树碱难溶，光热不稳定，副作用大。喜树碱、10-羟基喜树碱和7-乙基10-羟基喜树碱等不溶于水和众多有机溶剂。为了提高喜树碱类似物抗肿瘤活性，同时增加其稳定性和水溶性，尽可能地降低其毒副作用，对具有严重副作用的喜树碱和10-羟基喜树碱,7-乙基-10-羟基喜树碱进行修饰研究，寻找水溶性好，稳定，毒副作用小，有效地将所需量的喜树碱类似物药物传递到靶组织。（3）

6、技术力量与技术依托：以贵州科学院生物研究所专利和发明人为技术依托。（4）具有我国自主知识产权专利（03117566X），掌握核心技术，高附加值创新产品，可出口创汇。2．现状据卫生部提供的数据表明，我国居民每死亡5人中，即有1人死于癌症；20世纪70年代，我国癌症病人数为90万，死亡70万人。2000年，癌症发病人数约180万~200万，占世界总数的1/5，死亡人数140万~150万，占世界总数的1/4。我国西部地区癌症发病及死亡率的上升高于全国平均水平。贵州、甘肃、四川等省区明显上升。胃癌、肝癌、食

7、道癌、宫颈癌、及鼻咽癌等高发区集中于西部地区。世界卫生组织预测，到2020年，每年新发癌症病人数将达到1500万，癌症将成为新世纪人类的第一杀手。将成为全球最大的公共卫生问题。目前在国际市场上每公斤喜树碱售价略1万美元左右，每公斤10-羟基喜树碱高达25万美元左右。1995年-1997年，美国FDA批准产的二种同型物抗癌新药（CPT-11）和Topotecan(TPT)。经过系统的药理、毒理和代谢研究后推荐临床应用证明对DNA拓朴异物酶作用有选择性，HCPT属DNA拓朴酶工抑制剂，使DNA单链断裂，

8、干扰DNA链的复制，使癌细胞死亡。在对肝癌细胞作用的研究中，证明CPT能选择性抑制甲胎蛋白的升高，而不影响白蛋白的分泌，证明喜树碱类似物对癌细胞作用有较好的选择性。该研究项目将与株江水系贵州江段和长江水系贵州江段种植喜树退耕还林，防止水土流失与抗癌药物资源配套结合，开发西部资源和特色药用资源，对贵州退耕还林、水土保持和脱贫致富都具有十分重要的意义。该成果具有自主知识产权的高纯度、高活性、低毒喜树碱类似物的糖衍生物，市场前景更加广阔。四、市场分析（经济效益分析）年产20