两种水溶性喜树碱衍生物的合成研究

《两种水溶性喜树碱衍生物的合成研究》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在学术论文-天天文库。

1、两种水溶性喜树碱衍生物的合成研究摘要喜树碱衍生物是一种以抑制拓扑异构酶I(topoI)为作用靶的高效抗癌药物。其中10一羟基喜树碱(HCPT)因为比另一种天然生物碱一喜树碱的抗肿瘤效果好，且毒性较低，因此越来越受到人们的重视，日益成为喜树碱类衍生物研究的重要中间体。但是HcPT的水溶性极差，一般将其制成水溶性钠盐用于临床。但由于其钠盐水溶液会导致其五环结构中的E环内酯水解，使得90％以上的药物失效。增大剂量的使用导致毒副作用增强。因此，对}ICPT进行局部修饰，有效提高其水溶性，克服其转运过程中的失效问题，具有重要意义。本论文首次提出对HCPT的lO位羟基进行磷酰化和糖苷

2、化的改造，引入水溶性基团磷酰基和葡萄糖苷，得到了水溶性好的两种喜树碱衍生物。本论文以}{CPT为原料，吡啶为溶剂，以三氯氧磷为磷酰化试剂，乙醇为亲核试剂，经过磷酰化、酯化、水解三步反应，首次合成了内酯结构不变的HCPT磷酸二酯衍生物。通过正交实验综合考虑各因素对反应的影响，确定了较佳的工艺条件，总收率为30．O％。本论文以五乙酰葡萄糖经溴化后与HCPT糖昔化反应，再经脱乙酰基保护后，首次合成出了内酯结构不变的HCPT葡萄糖衍生物。优化合成的北京化T人学颅{。学位论文工艺条件，确定糖苷化反应合适的条件，总收率为32．4％。用元素分析、质谱、红外、核磁等手段对上述两种新化合物

3、进行了表征和结构鉴定，证明了所得到的产物就是预期的目标产物。通过体外肿瘤细胞评价测定其药理活性，实验结果表明，HCPT磷酸二酯衍生物和HCPT葡萄糖衍生物对HL～60人白血病肿瘤细胞有抑制作用；水溶性测定表明所合成两种化合物相对于HCPT，其溶解度都得到了提高，初步达到了预期设计的目的。HCPT一磷酰二酯衍生物分子式：Oc卜bc喳。斗一o6HHCPT一葡萄糖衍生物分子式：关键词：10～羟基喜树碱，磷酰化，糖苷化，合成，衍生物北京化工大学硕J：学位论文SYNTHESISRESEARCHoFTWOKINDSoF、)IMER-SOLUBLECAMPTOTHECINDERJVAT

4、IVESABSTRACTCamptomecina11dsomeofitsderivatives，intlletargetofi11llibitorsoftopoisomeraseI，haves仃ongantitumoractivi珥ThelO—hydroXycamptothecin(HCPT)demonstratesmoresignificantaminHnoractiVityandlesstoxicitythaJlanothernaturalalkaloid—thec锄ptotllecin，soitarrestsmoreandmoreattentionasanimpor

5、tantintemedtateincaIllptotllecinderiVatiVes．ForthepoorwateI乙solubility，howeVer，HCPTisgeneraUyappliedinmeclinicin也efomlofasolublesodiumsahthatwillleadinvalidationoVer90％medic锄entbecauseofthehydrolyzationofE·ringlactones．AndtheincreaSeddosagewillraisemeriskoftoxicity．Soitissoimportanttomodi

6、母HCPTlocallytoimproVeitswater-solubili哆inordertooVercomeinValidationprobIem．ItwasfirstputfonvardinthispapermatthephosphoD，lationandt11eglucosidationmodificationinl0mydroxylsofHCPTinwhichwate卜solubilit)rphosphorylandglucopyranosidegroupswereintroducedinandtwonoVelwater-solubilitycamptothec

7、inderivativesweresynthesizedInthispaper，anewHCPTphosphatediesterderiVat．VewiththesaIIleIII北京化工大学硕1’学位论文lactonesstmcturewassynthesizedwithHCPTasthebasicma上erial，pyridineas也eSolVent，POCl3asthephosphorylatedagent，throu曲three—stepreactionsthatwerephos曲。叫lation，esterific