新型喜树碱类抗癌药物ncp4制剂开发及初步质量研究

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1、江苏大学硕士学位论文新型喜树碱类抗癌药物NCP4制剂开发及初步质量研究姓名：牛成成申请学位级别：硕士专业：药剂学指导教师：张朝晖2012-06-10江苏大学硕士学位论文摘要NCP4是在9一NC的基础上采用计算机设计合成开发的新型喜树碱类抗癌药物。药理试验证实NCP4在人体血浆中具有良好的稳定性，对S．180肿瘤具有很好的活性，在4m∥kg条件下，腹腔注射给药肿瘤抑制率为35％以上，具有开发前景。虽然NCP4特有的碳酸酯结构使其比其他喜树碱类衍生物具有更好的抗肿瘤活性、毒副作用较小的特点，但仍具有水溶性差等相同的缺陷。本课题利用羟丙基．p一环糊精(HP．

2、p．CD)对NCP4进行增溶，以制备NCP4的冻干粉针。以期使NCP4达到起效快、稳定性好、生物利用度高、毒副作用低的目的。处方前研究。对NCP4的溶解度、油水分配系数等性质进行了考察，并建立了检测分析方法。结果发现，NCP4在乙腈、冰醋酸中的溶解度相对较大；油水分配系数大于5，为强脂溶性化合物，应考虑设计为注射给药剂型。为处方及工艺筛选打下了基础。制备NCP4冻干粉针剂制备。包括进行处方和工艺的筛选，最终确定为NCP4：HP—D．CD质量比为1：800，pH3．5，80℃水浴搅拌30min，灌装，冷冻干燥即得。NCP4冻干粉针剂的质量研究。采用HPL

3、C法，建立了有关物质和含量的测定方法。研究表明，HPLC法检测有关物和含量，样品在0．0049m∥ml～O．0392m∥m1的浓度范围内，浓度与峰面积呈良好的线性关系；有关物检测限为1．04ng；样品的平均回收率为新型喜树碱类抗癌药物NcP4制剂开发及初步质量研究100．30％，RSD为1．01％(n_9)；精密度实验和重复性实验的RSD分别为O．71％和O．87％。NCP4冻干粉针剂初步安全性研究。根据《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》，按NCP4冻干粉针剂临床剂量，家兔静脉注射后无明显血管刺激性；未见大鼠被动皮肤过敏反应；豚鼠静脉注

4、射未见过敏反应；体外溶血试验未见溶血和血球凝集反应。NCP4冻干粉针剂稳定性考察及配伍稳定性研究。考察了高温、高湿、强光照对本品的影响；进行了加速实验和长期实验；研究了冻干粉针与输液溶媒生理盐水的配伍稳定性。影响因素试验结果表明：高温(60℃)、高湿(Im％=92．5％)对本品影响较小，光照(4500LX)对本品的稳定性影响较大；加速试验和长期试验3个月，试验结果稳定；冻干粉针与生理盐水的配伍稳定性较好，可用生理盐水稀释后使用。关键词：NCP4，喜树碱衍生物，羟丙基．p一环糊精，冻干粉针江苏大学硕士学位论文AbstractNCP4wasanewanti

5、cancerdmgsofcampto也eCinclassonthebasisof9一NC．111ecompoundwasdesi萨ed孤ds)，n_mesizedbycolnputer，anditsprelimina巧biologicalactiVi锣testsshowedthat：thenlmorillhibitionratewasmoreth孤35％forS—l80，byintrap嘶ton咖injection．NC王'4hadb甜er枷itIlmoractiVi以lesstoxici妙thaIlotllerderiVatiVesofc锄ptotl

6、lecin，becauseofitsuniquecarbonatestructure．ButNCP4wasalsoinsolubleinwaterass锄eascamptothecin．ThusitwasrecommendedtodeVelopabetterNCP4dosagetohaveanimmediateefI、ect，increasetlle砷euticefjficacyandreducesideea’ects．ThepresentworkistomakeNCP4dissolVeinwaterbyuseHP．p．CDandtoprepareNC

7、P4舭eze—driedi11jection．Theprefo瑚ulationresearChwascarTiedout．SolubilityandpartitiOncoemcientwasdetell口面ned．NCP4hadgoodsolub订ityinacetonitnleandHAc．Resultsalsoshowedpartitioncoe伍cientwasmorethan5，indicatingNCP4wasgrease—solublecompound．1njectiondosageshouldbeconsidered．P1．epaI．at

8、ionofNCP4雠eze-driedinjection．Pr．escriptionandpr