非喜树碱类DNA拓扑异构酶_抑制剂的研究进展

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1、2011，Vol．35，No．9385·综述与专论·ProgressinPharmaceuticalSciences2011年第35卷第9期第385页殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏檪檪檪综述与专论檪殏檪檪檪檪檪檪檪檪殏非喜树碱类DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的研究进展*孙远，王华萍，周游，尤启冬(中国药科大学药物化学教研室，江苏南京210009)［摘要］DNA拓扑异构酶Ⅰ(TopoⅠ)是抗肿瘤治疗的重要靶点。喜树碱类TopoⅠ抑制剂已在肿瘤的临床治疗中被广泛使用，但受分子骨架制约，其存在水溶性低、稳定性差、毒副作用大等缺点，而具有新颖结构的非喜树碱

2、类TopoⅠ抑制剂则有望克服这些缺点。按结构分类综述非喜树碱类TopoⅠ抑制剂的抗肿瘤活性及构效关系研究新进展。［关键词］拓扑异构酶Ⅰ抑制剂;非喜树碱类化合物;抗肿瘤活性;构效关系［中图分类号］R979.1［文献标志码］A［文章编号］1001－5094(2011)09－0385－11RecentAdvancesinNon-camptothecinDNATopoisomeraseIInhibitorsasAnticancerDrugs*SUNYuan，WANGHua-ping，ZHOUYou，YOUQi-dong(Department

3、ofMedicinalChemistry，ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)［Abstract］DNATopoisomeraseI(TopoI)isapromisingandimportanttargetforcancertherapy．Camp-tothecinderivativesasTopoIinhibitorshavebeenwidelyusedtotreattumorsinclinic．However，duetosomedefectsofmoleculars

4、caffold，camptothecinderivativeshavecommonlyshownpooraqueous-solubili-ty，instabilityandhightoxicity.Developingnon-camptothecinsasTopoIinhibitorswithnewscaffoldcanbeexpectedtoovercometheseshortcomings.Therecentadvancesinstudyontheanti-tumoractivitiesandstructure-activity

5、relationshipofnon-camtothecinsasTopoIinhibitorswerereviewedclassifiedlybasedontheirstructurecharacteristics.［Keywords］topoisomeraseIinhibitor;non-camptothecins;antitumoractivity;structure-activityrelation-shipDNA拓扑异构酶Ⅰ(DNATopoisomeraseI，TopoⅠ)含量和活性远高于正常体细胞。TopoⅠ抑制剂则是细胞

6、内负责维持DNA拓扑学结构特征的重要核可阻断TopoⅠ-DNA可切割复合物的解离，故能选［1］酶，它通过切断DNA的一条链形成可切割复合物择性抑制肿瘤细胞的增殖，从而发挥抗肿瘤作用。来完成超螺旋的松弛和DNA的再连接，以实现DNATopoⅠ抑制剂可分为喜树碱(camptothecin，CPT)类［2］复制、转录、修复等的需要，而肿瘤细胞中TopoⅠ的和非CPT类两种，目前已上市的TopoⅠ抑制剂［接受日期］2010-04-26*通讯作者:尤启冬，教授;［项目资助］“重大新药创制”国家科技重大专项课题研究方向:活性分子的设计与合成;(

7、No.2009ZX09501-003)Tel:025-83271551;E-mail:youqidong@gmail.com·综述与专论·3862011，Vol．35，No．92011年第35卷第9期第386页ProgressinPharmaceuticalSciences均为CPT类衍生物，如拓扑替康(topotecan，1)、伊此外，还有10多种CPT衍生物尚处于临床试验的立替康(irinotecan，2)和贝洛替康(belotecan，3)等，各个阶段。分别用于卵巢癌、非小细胞肺癌和结肠癌等的治疗。尽管CPT类TopoⅠ抑制剂

8、具有优良的抗肿瘤CPT类TopoⅠ抑制剂中最常见的结构类型，通常由活性，但受其分子骨架所限而存在如水溶性差、内酯4个以上的芳杂环拼合而成，其平面结构特征保证环不稳定、毒副作用大、代谢不稳定以及其活性易受其能进入CPT作用位点，与可切割