喜树碱类抗癌药物的研究进展

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1、喜树碱类抗癌药物的研究进展邓城华湘潭大学湘潭411105摘要：天然植物中含有抗肿瘤活性的药物，对它们进行化学结构的修饰和改造，是当前及今后一段时期内抗肿瘤药物研究的热点，通过化学结构的修饰与改造，获得毒性低而抗肿瘤作用显著的植物来源抗肿瘤药物的新衍生物亦是今后努力的方向。文章通过对天然植物中抗肿瘤药物喜树碱的综述，初探了这些抗肿瘤药物的构效关系。[1]【关键词】抗肿瘤；喜树碱；修饰；改造；AnticancerdrugcamptothecinProgressAbstract：containsnaturalplantanti-tumoractivityofdrugs,theirchem

2、icalstructuremodificationandtransformationofthecurrentandfutureperiodofresearchfocuswithintheanticancerdrugsthroughchemicalstructuremodificationandtransformation,accesstolowtoxicityandsignificantanti-tumoreffectplantsourceofnewderivativesofanticancerdrugsisalsothedirectionoffutureefforts.Bythe

3、naturalplantsynthesisofcamptothecinanticancerdrugs,anticancerdrugsofthesestructure-activityrelationship.Keywords：Anti-tumor；Camptothecin；Modified；Transformation1．作用机制。[2]   喜树碱及其类似物是拓扑异构酶I(topoisomeraseI)的特异性抑制剂，它能够抑制s期肿瘤细胞内显著高于正常组织中的TopoI，引起DNA损伤，从而选择性地抑制增殖期肿瘤细胞的DNA复制，对转移性结、直肠癌，顽固性卵巢癌等多种肿瘤有显著

4、疗效。2 天然药物活性成分结构修饰与改造的目的[3]2.1  改善药物的吸收性能改善药物吸收的性能是提高药物生物利用度的关键，而药物的吸收性能与其脂溶性和水溶性有密切的关系，当两者的比例适当时，才有利于吸收。2.2延长药物的作用时间延长药物的作用时间主要是减慢药物的代谢速度和排泄速率，延长药物的半衰期，增加药物在组织内的停留时间。这种修饰方法对于需要长期服药的病人，或服药比较困难的病人，以及慢性病患者的药物治疗带来很大的方便。2.3增加药物对特定部位作用的选择性通过适当的结构修饰能够选择性地将药物转运和浓集到作用部位，减少在其他组织或非作用部位的分布，不仅能增加药效而且能降低药物的

5、毒副作用。2.4降低药物的毒副作用羧酸和酚类变成酯后其毒副作用往往会减低，在体内又可以水解产生原药。2.5提高药物的稳定性有的药物还原性较强，贮存过程中不稳定，易氧化分解失效。2.7消除不适宜的制剂性质药物的苦味和不良气味常常影响患者，特别是儿童用药。3．喜树碱的构效关系及结构修饰研究。喜树碱[4]是1966年由Wall等从珙桐科植物喜树CamptothecaacuminataDecne.中分离得到的吡咯、喹啉生物碱，进入临床后，喜树碱在治疗胃癌、直肠结肠癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤有较好疗效，但它有骨髓抑制、出血性膀胱炎及腹泻等严重的毒副反应。结合喜树碱的结构，合成9二甲胺甲基10

6、羟基喜树碱，它是一种水溶性的半合成喜树碱衍生物，在降低药物毒副作用方面成功的典型例子。在美国，两种喜树碱衍生物已被批准用于实体瘤的治疗：伊诺替康（irinotecan，CPT－11），用于其它抗癌药物无效的转移的结肠直肠癌；拓扑特肯（topotecan，TPT），用于晚期难治性卵巢癌。研究这两种喜树碱衍生物的抗瘤谱及确定其用途的进一步的临床试验正在进行。其它几种喜树碱衍生物在早期临床试验阶段，包括9－氨基喜树碱（9－aminocamptothecin，9－AC）、9－硝基喜树碱（9－nitrocamptothecin，9－NC）、GI147211和DX－8951f。 3.1A、B、

7、C环的购构效对药物的影响：①在C～7、9、10位甚至11位引入不同的取代基，特别是7位和1O位引入双取代基，可干扰喜树碱开环形式及喜树碱与人血清白蛋白(humanserumalbumin，HAS)的结合，从而提高内酯在体内的稳定性。②在C一7、9；c一9、i0：C—i0、11间增加一个环虽不能增加内酯环的稳定性，但能增加体内和体外的抗肿瘤活性。③在C25、12、14位取代则活性降低或丧失。④B环饱和，几无活性。此外，喜树碱的生物合成途径的研究亦有所进展。近年来运用放射