具有抗癌活性的喜树碱类化合物的构效关系研究

具有抗癌活性的喜树碱类化合物的构效关系研究

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1、华南师范大学硕士学位论文具有抗癌活性的喜树碱类化合物的构效关系研究姓名:赵军申请学位级别:硕士专业:物理化学指导教师:许旋2003.6.1摘要喜树碱(camptothecin,简写为cPT)为一种高效抗癌药物,是拓扑异构酶I(ToPoI)的专属性抑制剂.通过与ToPoI—DNA可裂解复合物可逆结合,形成CPT—ToPoI—DNA三元复合物而抑制了DNA的解旋,导致癌细胞的死亡。20S一构型喜树碱类化合物(20S—CPTs)的抗癌活性较高,当转化为20R一构型喜树碱类化合物(20R—CPTs)时抗癌活性急剧降低,当20S

2、—CPTs的E环断裂后抗癌活性几乎丧失。/目前从电子结构水平对20S—CPTs的构效关系进行研究的报道甚少,而对于20S—CPTs转变为20R—CPTs活性急剧降低、20S-CPTs的E环断裂后活性几乎丧失的原因从未有人解释与分析过一为了寻找20S一构型喜树碱类化合物的电子结构与药效的定量构效关系,揭示20S—CPTs转化为20R—CPTs活性急剧减小的原因,解释20S—CPTs的E环断裂后活性几乎丧失的真正原因,作者应用分子力学和量子化学AMl等方法,对20S一构型喜树碱类化合物,20R-构型喜树碱类化合物,E环断裂

3、喜树碱类化合物共80个药物分子进行了计算,分析和讨论了其轨道组成和构效关系,得到了和实验事实一致的结果:/(1)喜树碱类抗癌药物母环中的A,B,c'D环组成n体系,A,B,c,D环组成共轭平面I为该类化合物的优势构象,是该类化合物稳定存在所必需的结构。(2)20S—CPTs的HOMO和LUMO前线轨道主要由D环及其相连的O。所贡献。20S—CPTs的D环及其相连的%对HOMO轨道的贡献都在71%以上,而20R—CPTs中D环及其相连的023对HOMO轨道的贡献降低了21%以上,E环断裂CPTs中D环及其相连的0:,对H

4、OMO轨道的贡献降低了26%以上,由此说明D环及其相连的O。可能是与受体作用时的负电性活性中心,20R-构型和E环断裂的药物活性低的原因主要是由于该负电性活性中心对HOMO轨道贡献降低较大的原因。(3)较低的目删。有利于提高喜树碱类化合物的活性,20S—CPTs的ELUMO低于20R—CPTs的ELUMo和E环断裂CPTs的ELUMo是其活性高的重要原因。(4)针对20S-CPTs建立了较为显著的QSAR模型,疏水性常数logP与药效的关系为一抛物线变化关系,对药效的影响很大,20位碳原子电荷、23位氧原子电荷以及偶极

5、距DIPO对化合物分子的药效都有较大影响。本文研究的结果对于实际药物的合成、筛选及作用机理的研究具有重要的参考价值。Ⅳ关键字:喜树碱拓扑异构酶IQSAR量子化学AbstractCamptothecin(CPT),exhibitscytotoxicactivityaasanantitumordrug.CPTwithinhibitiontoubiquitousenzymetopoisomeraseI(ToPoI),composesCPT—ToPoI—DNAcomplex,preventsDNAreligation,resu

6、ltsindeathoftumor.Theantitumoracfivityisonlyappearedby20S—CPTs,when20S—configurationischangedinto20R-configurationOrEringisbroken,CPTs’antitumofactivityissharplyreducedorlost.Reporttostudy20S—CPTs’QSARiSseldompublished;tillnow,thereiSnoresearchcabfindthereasons:

7、WhyCPTswith20S-configurationhavehJ【gherantitumoractivitythanthosewith20R—configuration?WhyCPTswithbreakEringwithlessantitumoractivity?InordertofindQSARof20S—CPTs,inorder的discovertheabovereasons,80compoundsof20S-CPTs,20R-CPTs,EringbreakCPTshavebeencalculatedbymol

8、ecularmechanicsandquantumchemistrymethodsAMl.Thestructure—activityrelationshipandthecomponentsoforbitshavebeendiscussed;resultsconsistentwithexperimentsareobtained:(1

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