细菌拓扑异构酶抑制剂研究进展

《细菌拓扑异构酶抑制剂研究进展》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。

1、万方数据国外医药抗生素分册2009年第30卷第1期·13·细菌拓扑异构酶抑制剂研究进展冯连顺，刘明亮编写郭慧元审校(中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京100050)摘要：喹诺酮是目前临床上广泛使用的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物，主要用于治疗由细菌感染引起的消化道、泌尿道和呼吸道等系统性疾病。但由于不合理用药，细菌对这类药物的耐药性不断增加，因此，寻找能够克服细菌耐药性的更具特点的新型拓扑异构酶抑制剂已成为抗菌领域的研究重点之一。经过药物化学家的孜孜探索，近年来已发现若干类新型拓扑异构酶抑制剂，其中喹诺酮类

2、似物异噻唑喹诺酮和喹唑啉二酮在克服耐药性方面极具潜力，而喹诺酮与其它抗菌剂如利福霉素和口恶唑烷酮形成的杂合体药物在对付喹诺酮耐药菌以及对二者均耐药的细菌感染方面可能大有作为。除已知的香豆素类抑制剂外，以拓扑异构酶中的非喹诺酮键合区为作用靶点的新型抑制剂不断涌现，其中喹啉类抑制剂的体内外活性和治疗效果均令人满意，而具有双重作用机制的苯并咪唑及吡唑类抑制剂对耐药菌虽然具有优秀的体外活性，但其体内活性并不理想。此外，筛选技术的不断改进以及高通量筛选技术的广泛应用也为进一步寻找新到的拓扑异构酶抑制剂带来更多的希望。关键词：拓扑异构酶抑制剂，化学

3、结构·抗菌活性，新抗生素筛选中图分类号：R978．1+9文献标识码：A文章编号：1001-8751(2009)01-0013-06f130多年前Gellert等首次从大肠埃希菌中分离得到拓扑异构酶II(又称DNA促旋酶)以及Sugino等发现第一个喹诺酮类药物萘啶酸的抗菌作用机制与该酶密切相关以来，细菌拓扑异构酶就·直是抗菌领域的研究热点之一。此后，另外3种拓扑异构酶(即拓扑异构酶I、III和IV)被先后确认。其中，拓扑异构酶I和III归属于与单链DNA作用的IA型拓扑异构酶，而拓扑异构酶II和IVHIJ归属于与双链DNA作用的IIA型

4、拓扑异构酶。对细菌拓扑异构酶抑制剂的相关研究主要集中在IIA型拓扑异构酶，因为其中的拓扑异构酶II和IV是多种抗菌剂的良好作用靶点：1)二者都是细菌存活(涉及DNA的复制和细胞的分裂)所必需的蛋白质，2)二者都是所有细菌的重要组成成分；3)二者或其中之一的功能—旦被抑制将导致细菌死亡或其生长受到抑制，4)细菌拓扑异构酶II和IV的结构与相应的哺乳动物拓扑异构酶II和IV存在明显差异，因此，抗菌剂可选择性地作用于细菌细胞，而不会对哺乳动物细胞产生毒害作用，5)二者存在多个作用靶区，6)二者的结构具有一定的相似性，因此使得研发可同时作用于这

5、2种酶(双重作用机制)的新型抗菌剂成为可能。进一步的研究结果表明，细菌拓扑异构酶II具有在使DNA负超螺旋化的同时消除正超螺旋化(为细菌DNA复制所必需)的功能，该酶是由2恤基(GyrA)和2个B亚基(GyrB)(分别由gyrA基因平ngyrB基因编码)组成的四聚体(A，B，)，其中A亚基介导染色体DNA的断裂与重接，B亚基参与转移ATP水解所释放的能量。拓扑异构酶IV是由两个C亚基和两个E亚基(分别由parC基因平IparE基因编码)组成的四聚体，parCel]parE分别与gyrA和gyrB具有高度同源性。拓扑异构酶IV在革兰阳性菌

6、细胞的分裂过程中协助子代DNA的分离。拓扑异构酶结构与功能的进一步阐明对寻找新型抗菌剂大有裨益。迄今已有多篇文章对抗菌拓扑异构酶抑制剂进行了综述，本文对近年来新发现的各种细菌拓扑异构酶抑制剂及其研究进展进行系统而扼要的分类(见表1)综述。在此需要说明的是，本文不涉及近年来发现的某些以IA型拓扑异构酶为作用靶点的若干新化合物，因为其结构表1细菌拓扑异构酶II抑制剂万方数据WorldNotesOilAntibiotics。2009，V01．30，No．1与已知的哺乳动物抗肿瘤拓扑异构酶I抑制剂相似，亦为多芳环平面结构，对细菌无特异选择性，因

7、此，它们不可能被开发成为抗菌剂。1喹诺酮喹诺酮包括各种与芳(杂)环稠合的吡啶酮一3一羧酸[如喹诺酮一3一羧酸或1，8-萘啶酮-3．-羧酸，结构通式见图l(a)】。这类化合物能够通过与拓扑异构酶II或IV催化结构域中的喹诺酮耐药决定区(QRDR)键合而与DNA发生作用，即喹诺酮分子通过捕获拓扑异构酶蛋白质．DNA复合物来干扰DNA的正常复制，诱使其发生氧化性损害并启动细胞死亡机制，最终导致细胞凋亡。大量研究结果表明，喹诺酮对革兰阴性菌(如大肠埃希菌)的主要作用靶点为DNA促旋酶，而对革兰阳性菌(如金葡菌)的主要作用靶点则为拓扑异构酶IVo

8、目前许多临床分离菌株已经对喹诺酮类药物产生耐药性，而且这种耐药性有不断增加的趋势。靶酶突变和外排机制是细菌对这类药物产生耐药性的2种主要机制。白第一个喹诺酮类抗菌药一萘啶酸于1962年用于临床，尤其是诺氟沙