细菌多重耐药外排泵抑制剂研究进展论文

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1、细菌多重耐药外排泵抑制剂研究进展论文【摘要】细菌耐药性，尤其是多重耐药性(multidrugresistance，MDR)已经成为非常严重的医疗问题，而多种类型细菌外排泵(effluxpumps)的存在是细菌多重耐药的重要机制，因此寻找有应用前景的外排泵抑制剂(effluxpumpinhibitors，EPI)是十分必要且迫切的。目前已经发现外排泵抑制剂的作用机制分为：(1)干扰外排泵组装；(2)阻断外排泵能量来源；(3)阻碍底物通过外排通道；(4)机制未知。本文按照作用机制对已经发现的细菌多重耐药外排泵抑制剂的特点进行分述。【关键词】细菌多重耐药性外排泵抑制剂Advancesi

2、ntheresearchonbacterialmultidrugresistanceeffluxpumpinhibitorsABSTRACTBacterialresistancetoantibiotics,especiallythemultidrugresistance(MDR)hasbeeaseriousproblemofhealthcare.Theexistenceofvariouskindsofeffluxpumpsisoneoftheimportantmechanismsofbacterialresistance.Itisexigenttodiscovertheeffl

3、uxpumpinhibitorspinhibitorshavebeendiscovered.Theirmechanismsofactionare(1)interferingtheassemblingofeffluxpumps,(2)blockingtheenergysupplyofeffluxpumps,(3)hinderingthetransitofsubstratesthroughtheeffluxtunneland(4)unknoechanism.Accordingtothemechanismsofaction,thecharactersofbacterialmultidr

4、ugresistanceeffluxpumpinhibitorsdiscoveredbyfarmarizedinthisrevieultidrugresistance;Effluxpump;Inhibitor伴随着抗生素的广泛使用，各种类型的耐药菌不断出现，抗感染治疗面临着严峻的挑战。细菌外排作用是细菌产生耐药性的重要途径。目前已经发现了5个外排泵类型.freelily，ABC)，小多重耐药家族(smallmultidrugresistancefamily，SMR)，主要易化子超家族(majorfacilitatorsuperfamily，MFS)，多药及毒性化合物外排家族(mu

5、ltidrugandtoxicpoundextrusionfamily，MATE)和耐药节结化细胞分化家族(resistance/nodulation/celldivisionfamily，RND)［1］。从底物特异性上看，外排泵又分为特异性外排泵和多重耐药外排泵。前者如包括肠杆菌和铜绿假单胞菌在内的多种革兰阴性菌表达的TetAE，G，H外排泵，对四环素类抗生素有特异外排作用；后者分布更为广泛，如铜绿假单胞菌MexABOprM外排泵，金葡菌NorA外排泵［2］等等。多重耐药外排泵底物谱广，并且可以外排大量的结构迥异的抗生素及其他有毒物质，例如铜绿假单胞菌MexABOprM外排

6、泵的外排底物有大环内酯类、喹诺酮类、四环素类、β内酰胺类抗生素以及氯霉素、林可霉素、新生霉素等等。多重耐药外排泵广泛存在于各种病原菌中，对细菌的药物敏感性以及细菌性感染的临床治疗影响很大。例如过量表达MexABOprM外排蛋白的铜绿假单胞菌菌株比MexABOprM的基因敲除菌株的左氧氟沙星MIC高64倍［3］，临床分离的高表达NorA外排泵的金葡菌株较野生菌株对诺氟沙星和环丙沙星MIC分别提高了16倍和8～16倍［4］。同时，外排泵的存在降低了胞内抗生素浓度，低浓度抗生素环境中易产生耐药突变株。目前已经发现了一些具有细菌外排泵抑制活性的化合物，但目前还没有一种能够用于临床治疗

7、，外排泵抑制剂类药物的研发工作任重而道远。本文概述了迄今发现的具有细菌多重耐药外排泵抑制活性的化合物以及它们的作用特点。1干扰外排泵组装的外排泵抑制剂Globomycin是一种链霉菌来源的环肽结构的抗生素，它是脂蛋白信号肽酶LspA的抑制剂，通过抑制LspA从而抑制含有LspA剪接位点的膜融合脂蛋白前体的加工。大肠埃希菌(Escherichiacoli)和产气肠杆菌(Enterobacteraerogenes)组成性表达RND型外排泵AcrABTolC的组件AcrA