细菌多重耐药外排泵抑制剂.doc

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1、细菌多重耐药外排泵抑制剂细菌耐药性，尤其是多重耐药性(multi—drugresistance，MDR)已经成为非常严重的医疗问题，而多种类型细菌外排泵(effluxpumps)的存在是细菌多重耐药的重要机制，因此寻找有应用前景的外排泵抑制剂(effluxpumpinhibitors，EPI)是十分必要且迫切的．目前已经发现外排泵抑制剂的作用机制分为；(1)干扰外排泵组装；(2)阻断外排泵能量来源；(3)阻碍底物通过外排通道；(4)机制未知澳大利亚两位学者Warren和Marshall于1983年在人类胃粘膜组

2、织中取样分离，在微需氧的条件下培育出了幽门螺杆菌并发现了其与慢性胃炎和消化性溃疡的直接关系。经过数十年国内外的大量研究，现己证明世界人口40％-90％以上存在有幽门螺杆菌的感染，它是人类胃炎和消化性溃疡的主要病因之一，与胃癌和胃粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤的发生密切相关。临床上针对上述疾病，常采用三联或四联的以抗生素为主的疗法来清除幽门螺杆菌。但随着抗生素长期广泛大量的应用，幽门螺杆菌对各种抗生素的耐药率逐年上升。克拉霉素在日本的耐药率达到30％，甲硝哗在印度的耐药率达100％，阿莫西林在中国河南地区耐药率达到将近

3、10％，而且同时对克拉霉素、甲硝唑、阿莫西林耐药的多重耐药株(MDR)已经出现。细菌对抗生素的耐药机制可分为两大类，遗传学机制包括细菌先天固有耐药和染色体突变等：生化机制包括产生药物的灭活酶，改变抗菌药物的底物，降低细菌内药物浓度等．但上述机制大多是对某一种药物的特异性耐药机制，对于细菌多重耐药的机制，现在研究较多的是细菌的外排泵系统,本研究发现ABC转运蛋白基因与H.pylori多重耐药密切相关，为幽门螺杆外排泵抑制剂的研究提供了新的思路。主动外排泵系统种类繁多，根据药物外排机制的不同。可分ATP水解能驱动型

4、外排泵和跨膜质子梯度能驱动型外排泵两大类。为解决细菌耐药性问题，近年来外排泵抑制剂(enfluxpumpinllibitors，EPIs)的研究受到广泛关注，目前已经发现的细菌外排泵抑制剂在结构上存在差异，其共同特点是能抑制细菌对药物的外排从而恢复耐药菌对抗菌药物的敏感性。cccP能够破坏跨膜电化学梯度，使大部分以H+为外排动力能源的外排泵系统受到抑制，从而恢复细菌对多种抗生素的敏感性。CccP作为外排泵抑制剂对SMR型外排泵(如大肠埃希菌QacE)、MFs型外排泵(如金葡菌NorA)、MATE型外排泵(如多形

5、拟杆菌Nod订)和鼢①型外排泵(如铜绿假单胞茵MexAB旬prM，大肠埃希菌AcrAB和AcrEF)等均有抑制作用。然而，外排泵抑制剂在HP多重耐药中的作用研究国内外报道较少，值得进一步探讨。总之，外排泵在敏感菌株之间不表达或表达量很低，在接触抗生素之后，表达量明显增加，从而对在一定抗生素浓度下的细菌起到保护作用．为存活下来的细菌进一步获得特异性耐药(如药物靶位突变)提供机会，产生具有临床意义的多重耐药株。多重耐药机制纷繁复杂，可以是多重耐药和单药耐药机制共同作用。也可单纯由主动外排泵作用造成多重耐药：多重耐药

6、性外排泵也可和其他耐药机制如基因位点的突变等机制协同作用，共同提高HP的耐药性，可能导致高水平耐药株的产生。HP的耐药率不断上升，且出现多重耐药菌株，但是针对HP多重耐药及其外排泵抑制剂的研究还比较少。为探讨解决该问题的有效措施．对耐药株主动外排泵调控机制进行研究。可以从基因水平阻遏蛋白的过高表达．有助于提高临床治疗HP的疗效；或者对主动外排泵抑制剂进行研究，提高HP的防治水平并开发具有临床价值的外排泵抑制剂，用于治疗主动外排泵引起的多重耐药。尽管已经发现了一些多重耐药外排泵抑制剂，但目前还没有用于临床治疗的报

7、道。许多在体外活性良好的外排泵抑制剂由于安全性、特异性、机制明确性等诸多问题未能用于临床治疗。尽管外排泵抑制剂用于临床治疗还有很长的路要走，但其应用前景还是很乐观的。因为外排泵抑制剂不仅可以提高具有外排泵介导耐药性的病原细菌的药物敏感性，恢复抗生素的抗菌活性，还有利于减少由外排作用促进的耐药突变株的产生。因此，寻找有应用前景的外排泵抑制剂对于细菌性感染的治疗而言有着深远的意义。