整合子系统与细菌多重耐药研究进展

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1、整合子系统与细菌多重耐药研究进展【摘要】细菌的多重耐药已成为临床治疗的难题，整合子是携带编码抗生素耐药基因盒的DNA片断，在细菌获得和传播耐药基因方面起着重要作用。本文就整合子及其基因盒的分类、分布、结构、来源、整合子对基因盒的捕获表达、整合子与细菌的多重耐药性关系及多重耐药菌感染的治疗等作一阐述。【关键词】整合子；基因盒；多重耐药ABSTRACTMultidrugresistantbacterialpathogenshavebeetoughprobleminclinicaltheraphy.IntegronsareDNAelementscarryinganti

2、bioticresistanceencodinggenecassettes,andplayanimportantroleinbacteriacapturinganddisseminatingantibioticresistancegene.Thisarticlerevieultidrugresistantofbacteria;thetreatmenttomultidrugresistantofbacteria.KEYultidrugresistance近年来随着抗菌药物的广泛应用，尤其是不合理的使用，细菌的耐药性，甚至是多重耐药开始大量出现，给临床感染性疾病

3、的治疗带来极大困难。病原菌耐药的产生主要是通过自身基因的突变累积，或者在水平方向上获取外源性耐药基因，或者两种机制并存引起的。1989年，Stokes等首次提出了一个与耐药基因水平传播的可移动基因元件——整合子(integron)［1］。整合子是一种基因单位，包括位点特异性重组功能的基因决定簇，在整合酶的作用下能识别并俘获或删除移动性基因盒［2］，并在位于整合子上游的启动子的作用下得以表达，使细菌具有耐药及多重耐药性。整合子可以通过结合性质粒、转座子、整合型噬菌体在同种和不同种菌属间传播，使细菌的耐药性得以广泛扩散。整合子是细菌尤其是革兰阴性菌多重耐药快速发展的主

4、要原因［3］。1整合子的结构整合子是保守、可移动的转座子样DNA元件，能捕获和整合耐药基因，形成巨大的多基因座。整合子包括两端的高度保守片断(conservedsegment，CS)和中间的可变区(variableregion)。可变区含有一个或多个基因盒。整合子含有三个功能元件：位于5′端的一个编码整合酶(integrase，IntI)的基因(intI)、一个基因重组位点attI和一个启动子［4，5］，启动子有P1和P2两种，大多数整合子都含有P1启动子，部分还含有P2启动子。3′端的结构因整合子的种类不同而不同。整合子的结构如图1所示。2整合子的分类和分布整合

5、子是根据其整合酶的DNA碱基序列不同进整合子的结构模式图行分类的，整合酶属于酪氨酸整合酶家族，目前发现的整合酶至少有6类，其中对I、II和III类整合子的研究较多，且明确与细菌耐药性有关。2.1I类整合子I类整合子在临床耐药菌中最常见［6］，它与Tn21转座子家族相关，其整合酶基因编码含有337个氨基酸的整合酶。5′端有编码整合酶的基因intI1和启动子P1，部分还有启动子P2及基因重组位点attI；3′端有3个开放读码框(ORF)，即季铵盐化合物及溴乙锭的耐药基因(qacE△1)，磺胺耐药基因(sul1)和功能不明的ORF5［7，8］。大多数I类整合子的5′CS

6、相似，3′CS存在差异。至今发现I类整合子在革兰阴性菌中广泛分布，包括肠杆菌科中的大肠埃希菌属、志贺菌属、变形菌属等以及非发酵菌中的假单胞菌属、不动杆菌属等。2.2II类整合子II整合子与Tn7转座子家族相关，其整合酶基因有缺陷，编码的整合酶IntI2约有318个氨基酸，与IntI1有46%的同源性；在3′保守端有5个tns基因，与Tn7的转移有关。现已在肠杆菌属、不动杆菌属和沙门菌中分离出II类整合子。2.3III类整合子III类整合子是Arakaent，59be)，故attC位点又称59be。基因盒结构如图2示。基因盒本身没有启动子，必须插入到整合子中在启

7、动子P的作用下得以表达，基因盒总是以相同图2基因盒结构模式图方向插入，而且从整合子5′端保守片段中的启动子开始转录。多个基因盒可以同时插入到整合子。迄今已报道60多个基因盒，比较常见的基因盒有以下几类。3.1aad基因编码氨基糖苷类的耐药性目前至少已发现15种由aad基因编码并传递对氨基糖苷类的耐药性。aad基因又分A和B两类，目前已发现aadA有7个成员——aadA1～aadA7，aadA1编码对四环素的耐药性，aadA2编码对链霉素和大观霉素的耐药性。aadB基因编码对庆大霉素、卡那霉素和妥布霉素的耐药性。3.2aac基因编码氨基糖苷乙酰转移酶aac基因主要表

8、现对氨基糖